Un equipo de investigadores de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf, la Universidad de Bonn y el Centro de Investigación Jülich ha analizado, con resolución molecular, el funcionamiento de unas moléculas de ADN con propiedades catalíticas conocidas como ADNzimas. Los resultados del estudio, que fueron publicados el pasado mes de diciembre en Nature, podrían derivar en diferentes aplicaciones terapéuticas y biotecnológicas de estas moléculas.
Las ADNzimas o enzimas de ADN son unas moléculas de ADN monocatenario de estructura sencilla. Se trata de moléculas con una zona central con actividad catalítica y en cuyos extremos se encuentran dos brazos de unión que sirven para adherirse a otras moléculas. En las ADNzimas, la zona central no puede modificarse, pues se pierde la actividad enzimática, pero sí pueden alterarse los brazos de unión, para garantizar la adhesión a prácticamente cualquier ácido nucleico. Este hecho convierte a las ADNzimas en unas herramientas muy versátiles dentro de la Biología Molecular.
Ahora, un equipo de investigadores ha analizado detenidamente cómo funcionan las ADNzimas a nivel molecular. Los resultados podrían propiciar el desarrollo de nuevos tratamientos basados en la acción de estas pequeñas moléculas.
Determinando la estructura y función de las ADNzimas a nivel molecular
Las ADNzimas se han presentado desde hace un tiempo como unas potenciales herramientas terapéuticas para eliminar moléculas de ARN no deseadas, provenientes de un virus o de las células cancerosas. Sin embargo, tal y como lo explica el Dr. Manuel Etzkorn, autor del estudio e investigador en el Instituto Heinrich Heine en Düsseldorf, “lo que en teoría suena muy bien y ya se propuso hace 20 años, desgraciadamente no funciona así en la práctica médica”.
“En un tubo de ensayo, las ADNzimas son muy eficaces para destruir las moléculas de ARN, pero esto rara vez ocurre en una célula. Debe haber un proceso competitivo que bloquee las ADNzimas”, explica el Dr. Etzkorn. “Sin una comprensión fundamental de su funcionamiento, es muy difícil desarrollar variantes mejoradas de las ADNzimas que puedan cumplir su labor en las células”, añade.
Con el objetivo de comprender mejor el funcionamiento de las ADNzimas, los autores del estudio han analizado la cinética molecular de las ADNzimas, así como su estructura y los cofactores que promueven la reacción catalítica. En el estudio, los investigadores han utilizado técnicas de espectroscopia de resonancia magnética nuclear para determinar la estructura molecular de las ADNzimas y la disposición tridimensional de cada una de sus partes en el momento de la unión al ARN y la escisión del mismo.
Otro de los datos que han determinado los autores del estudio está relacionado con el magnesio, un cofactor enzimático que promueve la actividad de las ADNzimas. “Establecimos que el magnesio, como cofactor clave, desempeña varias funciones esenciales en el mecanismo, pero se une relativamente poco y solo brevemente a la ADNzima. Existen otros componentes en la célula con mayor afinidad que ‘roban’ el magnesio a la ADNzima, por así decirlo”, explica el Dr. Jan Borggräfe, autor del estudio.
El futuro de las ADNzimas en sistemas biológicos
Tras estudiar la estructura y el funcionamiento de las ADNzimas a nivel molecular, el equipo de investigadores ha “rediseñado” un tipo de ADNzima para mejorar su rendimiento en sistemas biológicos. Para ello, los autores han reemplazado un solo elemento de la estructura de este ADNzima, cambio que podría mejorar la función de este tipo de moléculas en el interior de las células.
Este estudio supone una importante mejora en la comprensión del funcionamiento de las ADNzimas y abre las puertas a nuevos estudios para mejorar su rendimiento en sistemas biológicos de estas pequeñas moléculas. Perfeccionar este tipo de moléculas podría convertirlas en una potencial herramienta molecular para tratar diferentes enfermedades.
“Nuestro Instituto se centra en la investigación de las enfermedades neurodegenerativas, donde también vemos un buen potencial para las ADNzimas.”, explica el Dr. Etzkorn. “En el caso de la enfermedad de Parkinson, en determinadas circunstancias pueden ser capaces de destruir la secuencia de ARNm que impulsa la producción de alfa-sinucleína, proteína que, en grandes cantidades, puede promover procesos neurotóxicos”, añade.
El siguiente paso de los investigadores será probar estas ADNzimas rediseñadas en células y organoides, para estudiar su funcionamiento y poder mejorar su actividad catalítica.
Artículo original: Borggräfe J, et al. Time-resolved structural analysis of an RNA-cleaving DNA catalyst. Nature. 2022 Jan;601(7891):144-149. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-04225-4.
Fuente: DNAzyme – wie aktive DNA-Moleküle mit therapeutischem Potenzial funktionieren. Forschungszentrum Jülich. https://www.fz-juelich.de/SharedDocs/Meldungen/PORTAL/DE/2021/2021-12-23-etzkorn.html?nn=721054
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