La pérdida del cromosoma Y con la edad aumenta el riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares
Amparo Tolosa, Genotipia
La pérdida del cromosoma Y que experimentan en algunas células algunas personas con la edad promueve el desarrollo de fibrosis en el tejido cardíaco y empeora la función cardiaca, según indica un estudio de la Universidad de Virginia y la Universidad de Uppsala. El trabajo contribuye a explicar por qué los hombres viven de media menos que las mujeres y apunta a un posible tratamiento para evitar los efectos de la pérdida de cromosoma Y.
Bajo el título de cromosoma con menor número de genes del genoma humano, el cromosoma Y alberga la no despreciable cantidad de alrededor de 65 genes codificantes. Además, tiene un papel básico en la determinación del sexo, ya que el gen que inicia el desarrollo de los órganos sexuales masculinos se localiza en el cromosoma Y. No obstante, también ocurre que, en general, el cromosoma Y no es esencial para la supervivencia de las células. Esto es importante, porque, conforme envejecen, muchas personas portadoras de cromosoma Y comienzan a perder de forma progresiva este cromosoma en algunas de sus células, especialmente en células con alta tasa de reemplazo como las células hematopoyéticas, de las que derivan las diferentes poblaciones de células de la sangre.
La pérdida del cromosoma Y en algunas células se ha relacionado con una menor esperanza de vida, así como con el desarrollo de diversas condiciones asociadas al envejecimiento como el cáncer o la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta el momento se desconocía si esa pérdida de cromosoma Y en algunas células (es decir, en mosaico) era un signo de envejecimiento o si podía tener un efecto directo sobre la función de los órganos o tejidos.
Estudiando la pérdida de cromosoma Y en las células hematopoyéticas, componente celular donde más se ha observado esta característica, los investigadores de la Universidad de Virginia y la Universidad de Uppsala han encontrado que la pérdida del cromosoma Y en mosaico puede causar daños directos en el organismo.
“El ADN de todas nuestras células acumula mutaciones, de forma inevitable, conforme envejecemos», ha señalado Kenneth Walsh, investigador de la Universidad de Virginia y uno de los directores del trabajo. “Esto incluye la pérdida del cromosoma Y completo en un subconjunto de células en los hombres. Entender que el organismo es un mosaico de mutaciones adquiridas proporciona claves sobre las enfermedades asociadas al envejecimiento y al mismo proceso de envejecer”.
Ratones CRISPR para estudiar la pérdida de cromosoma Y en mosaico
Para representar e investigar lo que ocurre cuando se produce la pérdida de cromosoma Y en humanos los investigadores recurrieron a ratones modificados para tener células sin cromosoma Y en su médula ósea. Concretamente, los equipos utilizaron la herramienta de edición genómica CRISPR para eliminar el centrómero del cromosoma e inducir la pérdida de cromosoma Y en cultivos de células hematopoyéticas extraídas de ratón. A continuación introdujeron las células modificadas en la médula ósea de ratones receptores.
La presencia de células sin cromosoma Y no tuvo un impacto importante en los ratones jóvenes modificados. No obstante, estos animales sí mostraron defectos importantes en su envejecimiento y supervivencia a largo plazo. Los ratones con pérdida de cromosoma Y presentaban una mayor mortalidad, además de una elevada tendencia hacia la fibrosis cardiaca y una peor función cardiaca. A este respecto los investigadores destacan que los efectos observados no derivan únicamente de la inflamación sino que responden a cambios en la respuesta del sistema inmunitario y en el comportamiento de los macrófagos cardiacos hacia el desarrollo de un proceso fibrótico.
La formación de tejido fibrótico asociada a la pérdida de cromosoma Y en las células sanguíneas se extendía a otros órganos y tejidos como los riñones y los pulmones. Además, los investigadores detectaron un mayor deterioro cognitivo en los animales afectados.
Estudios epidemiológicos en humanos confirman los resultados en ratón
A continuación, los investigadores utilizaron la información disponible en el biobanco de Reino Unido, para obtener una aproximación de lo que ocurre en humanos en condiciones de pérdida de cromosoma Y en mosaico. En un estudio epidemiológico con los datos del biobanco los equipos detectaron que los hombres con pérdida de cromosomas Y en más del 40% de sus células sanguíneas mostraron un aumento del 30% en el riesgo a morir de fallo cardiaco u otras enfermedades cardiovasculares. Además, conforme aumentaba la pérdida cromosómica, mayor riesgo había de muerte por enfermedad cardiovascular.
Estos resultados indican que la pérdida de cromosoma Y en células sanguíneas contribuye a la alteración de la función cardiaca y desarrollo de fibrosis y representa un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares con la edad.
Potencial tratamiento para la pérdida de cromosoma Y en mosaico
Los investigadores destacan la relevancia de los resultados en el contexto de la menor esperanza de vida que se observa en hombres respecto a mujeres. Sin descartar la importancia y participación de otros factores sociales y biológicos, el hecho de que la pérdida de cromosoma Y puede contribuir al desarrollo de enfermedades asociadas a la edad, abre una vía para la medicina personalizada.
En estas circunstancias, los investigadores plantean que un potencial tratamiento para la fibrosis asociada a la pérdida de cromosoma Y en mosaico podría ser la pirfenidona, un fármaco inmunosupresor con propiedades antifibróticas y antiinflamatorias cuya utilización está aprobada para la fibrosis pulmonar idiopática y se está evaluando para otros tipos de fibrosis.
Estudios futuros deberán abordar los posibles beneficios del fármaco en personas con pérdida de cromosoma Y, así como determinar qué genes de los que se pierden son los responsables de los efectos de esta condición. Mientras tanto, el equipo de investigadores de la Universidad de Uppsala, dirigido por Lars A. Forsberg, ha desarrollado una prueba de PCR para detectar la pérdida de cromosoma Y en mosaico células sanguíneas. “Si el interés en esto continúa y demuestra tener utilidad en términos de ser pronóstico para enfermedad en hombres y puede llevar a terapia personalizada quizás se convierta en una prueba diagnóstica rutinaria,” señala Forsberg.
Referencia: Sano S, et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science. 2022. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abn3100
Fuentes: Y chromosome loss causes heart failure and death from cardiovascular disease. https://www.uu.se/en/news/article/?id=19214&typ=artikel&lang=en
Y chromosome loss through aging can lead to an increased risk of heart failure and death from cardiovascular disease, new research finds. https://theconversation.com/y-chromosome-loss-through-aging-can-lead-to-an-increased-risk-of-heart-failure-and-death-from-cardiovascular-disease-new-research-finds-186797
Loss of male sex chromosome leads to earlier death for men. https://www.eurekalert.org/news-releases/958351
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