Genética Médica News

Un nuevo estudio ayuda a comprender las bases moleculares de las distrofias hereditarias de retina causadas por el gen ‘CERKL’

Serena Mirra y Gemma Marfany, CIBERER, Universitat de Barcelona, IBUB-IRSJD

 

La retina es una región laminar del tejido nervioso que capta la luz y la convierte en impulso nervioso. Para llevar a cabo esta tarea la retina cuenta con cinco tipos principales de neuronas: fotorreceptores, células horizontales, células bipolares, células amacrinas y células ganglionares de la retina (RGC).

La fototransducción de la información visual comienza en los fotorreceptores, que se dividen en conos y bastones. Los bastones son los responsables de la visión nocturna y nos dan información sobre la figura o forma de las cosas. Por otro lado, los conos perciben el color y son los responsables de la agudeza visual. En los fotorreceptores se realiza la conversión de la señal lumínica en señal eléctrica, que se propaga por todas las capas de la retina hasta llegar a los axones largos de las RGC, que convergen para formar el nervio óptico y transmitir la información al cerebro. Alteraciones en este proceso delicado y complejo pueden alterar la capacidad visual a diferentes niveles. Estas alteraciones pueden ser genéticas, y, de hecho, existe un conjunto heterogéneo de enfermedades hereditarias, las distrofias de retina, que cursan con una pérdida progresiva y severa de visión que puede acabar en ceguera. Entre ellas, la Retinosis Pigmentaria es una enfermedad con una enorme heterogeneidad genética que puede estar causada por casi 100 genes. Esta enfermedad (que afecta a 1 de cada 4.000 personas) está caracterizada por la degeneración de los fotorreceptores, con alteraciones y muerte de los bastones en sus primeras etapas, seguido de la muerte de los conos en estadios posteriores de la enfermedad. En cambio, en la distrofia de conos y bastones (que afecta a 1 de cada 30.000 personas), las primeras células fotorreceptoras afectadas son los conos, seguidos por los bastones.

Uno de los genes causativos, tanto de Retinosis Pigmentaria como de distrofia de conos y bastones, es CERKL, responsable del 5% de estas patologías en la población española (Perea-Romero et al., 2021). Sin embargo, ¿cuál es la función biológica del gen CERKL en la retina? Hasta el momento, se había descrito que CERKL es un gen de resiliencia, crucial para mantener la homeostasis de los fotorreceptores y las células ganglionares en la retina ya que regula diferentes procesos de defensa fruente a estrés (Tuson et al., 2004; Li et al., 2014). Sin embargo, la función precisa de CERKL no está totalmente determinada.

Un nuevo estudio publicado recientemente en la revista Neurobiology of Disease (Mirra et al, 2021) ha identificado una función de CERKL relacionada con las mitocondrias, orgánulos celulares responsables de la producción de energía en la célula. Este trabajo está liderado por las Dras. Gemma Marfany y Serena Mirra, investigadoras del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística, del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades raras (CIBERER) y del Instituto de Recerca Sant Joan de Deu (IRSJD). Además, participan investigadores de la Universidad de Barcelona (Rocío García-Arroyo, Elena B Domenech, Aleix Gavaldá-Navarro, Carlos Herrera-Húbeda, Jordi Garcia-Fernàndez, Francesc Villaroya) y del Hospital Sant Joan de Deu (Clara Oliva y Rafael Artuch).

distrofias hereditarias de retina
Grupo de investigación liderado por Gemma Marfany

CERKL regula la función y dinámicas mitocondriales en la retina de mamífero

En este trabajo los investigadores han utilizado un nuevo modelo de ratón, portador de un alelo del gen CERKL delecionado totalmente usando las herramientas de edición CRISPR-Cas9 y otro alelo knockdown generado por el sistema cre/loxP. Este modelo de ratón, CerklKD/KO, mantiene un nivel muy bajo de expresión de Cerkl y reproduce muchos de los rasgos fenotípicos de los pacientes humanos (Domenech et al., 2020), ya que presenta una progresiva pérdida de fotorreceptores (como la que se produce en los pacientes humanos con mutaciones en el gen CERKL).

En el nuevo estudio los investigadores de la Universidad de Barcelona analizaron la proteína CERKL en retinas de ratones control y detectaron una localización parcial de CERKL en mitocondrias. Además, utilizando retinas y células primarias procedentes de los animales CerklKD/KO, los investigadores observaron que la falta de CERKL provoca una alteración importante de las mitocondrias: en los fotorreceptores hay una acumulación anómala de mitocondrias, y estos orgánulos resultan mucho más fragmentados tanto en fotorreceptores como en RGC. Pero ¿son las mitocondrias capaces de funcionar correctamente a pesar de la falta de Cerkl? El estudio demuestra que las mitocondrias de las retinas CerklKD/KO tienen una afectación grave de la respiración celular, y varias proteínas que suelen localizar en estos orgánulos tienen unos niveles de expresión alterados, confirmando la disfunción del metabolismo mitocondrial.

Finalmente, llevando a cabo estudios de transcriptómica y de biología molecular, los investigadores han descrito que las retinas de los animales CerklKD/KO presentan alteraciones de autofagia, un proceso presente en todas las células eucariotas, por el cual la célula elimina moléculas y orgánulos disfuncionales. Se trata de un proceso fisiológico que actúa en la regulación del metabolismo energético, la regulación del crecimiento, en la respuesta a estrés etcétera, y cuyas alteraciones pueden tener consecuencias dañinas importantes para la homeostasis de la retina.

 

distrofias hereditarias de retina
Explicación grafica de la investigación

¿Cuál es el impacto de este nuevo estudio?

Las distrofias hereditarias de retina representan un problema global creciente, tanto en términos de impacto económico como de coste socio-emocional, ya que se asocian a un fenotipo neurosensorial discapacitante severo. Las asociaciones de personas ciegas demandan activamente investigación en estas enfermedades minoritarias, con el fin de encontrar tratamientos terapéuticos que permitan detener la progresión o incluso curar la enfermedad. Este estudio aporta conocimiento sobre la función de CERKL mediante la identificación de los procesos biológicos afectados, los orgánulos celulares implicados y las vías moleculares subyacentes dichas afectaciones. Esta información ayudará a diseñar en el futuro nuevas terapias que se centren en proteger y hacer más resilientes a las células de la retina en situaciones patológicas.

Artículo de referencia:

Mirra S, Garcia-Arroyo R, Gavaldà-Navarro A,  Herera-Úbeda C, Oliva C, García-Férnandez J, Artuch R, Villaroya F, Marfany G. CERKL, a retinal dystrophy gene, regulates mitochondrial function and dynamics in the mammalian retina. Neurobiology of Disease (2021)  https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105405

Bibliografia

Perea-Romero I, Gordo G, et al. Genetic landscape of 6089 inherited retinal dystrophies affected cases in Spain and their therapeutic and extended epidemiological implications. Sci Rep. 2021 Jan 15;11(1):1526. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-81093-y

Li C, et al. CERKL interacts with mitochondrial TRX2 and protects retinal cells from oxidative stress-induced apoptosis. Biochim Biophys Acta. 2014 Jul;1842(7):1121-9. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.04.009

Tuson M, Marfany G, Gonzàlez-Duarte R. Mutation of CERKL, a novel human ceramide kinase gene, causes autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP26). Am J Hum Genet. 2004 Jan;74(1):128-38. doi: http://dx.doi.org/10.1086/381055

Domènech EB, et al. A New Cerkl Mouse Model Generated by CRISPR-Cas9 Shows Progressive Retinal Degeneration and Altered Morphological and Electrophysiological Phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Jul 1;61(8):14. doi: http://dx.doi.org/10.1167/iovs.61.8.14

 

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