Un estudio en ratón demuestra la posibilidad de tratar enfermedades pulmonares monogénicas mediante edición genómica in utero

Amparo Tolosa, Genotipia

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Investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia, EE.UU., demuestran, por primera vez, que es posible modificar el genoma de un mamífero antes de su nacimiento con el objetivo de evitar el desarrollo de una enfermedad pulmonar hereditaria letal.

Miles de personas en todo el mundo (aproximadamente, una de cada 100) están o estarán afectadas por una enfermedad causada por defectos en uno de sus genes.  El reciente desarrollo de las técnicas de edición del genoma plantea que en un futuro cercano sea posible curar las enfermedades genéticas mediante la modificación directa del genoma  en las células del paciente.  Sin embargo, incluso cuando las técnicas de edición del genoma sean lo suficientemente seguras para ser utilizadas en humanos, el diseño de una estrategia terapéutica eficiente deberá tener en cuenta cuándo es el momento más adecuado para aplicarla, dado que su objetivo es reparar o evitar los daños antes de que estos sean irreparables.

Tratar a tiempo una enfermedad genética puede resultar  especialmente desafiante en aquellas patologías que comprometen la supervivencia poco después del nacimiento. Este es el caso de ciertas enfermedades pulmonares monogénicas, como aquellas  producidas por mutaciones en los genes que codifican para proteínas surfactantes.

 

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Tratar a tiempo una enfermedad genética puede resultar especialmente desafiante en aquellas patologías que comprometen la supervivencia poco después del nacimiento. Imagen: Pixabay.

 

La deficiencia de proteínas surfactantes  es una condición que compromete la función de los alveolos pulmonares de los recién nacidos y causa dificultades en la respiración que derivan en la muerte del paciente o en el desarrollo de una condición pulmonar crónica. La deficiencia en surfactante pulmonar puede producirse debido a un nacimiento prematuro, antes de que el bebé haya producido suficiente surfactante, o por causas genéticas. En este último caso, además, los pacientes no responden a tratamiento con surfactante exógeno y sus opciones terapéuticas son extremadamente reducidas. Por esta razón, los investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia decidieron evaluar si sería factible utilizar un protocolo de edición del genoma para corregir el error genético responsable antes del parto.

“El feto en desarrollo tiene muchas propiedades innatas que lo convierten en un recipiente atractivo para la edición génica terapéutica”, señala William H. Peranteau, investigador en el Centro de Investigación Fetal del Hospital de Niños de Filadelfia y pediatra y cirujano fetal en Centro de Diagnóstico y Tratamiento Fetal del mismo hospital. “Además, la capacidad de curar o mitigar una enfermedad por medio de la edición del genoma en las últimas etapas de la gestación antes del nacimiento y la aparición de patología irreversible es muy emocionante”. El investigador resalta que esta posibilidad es especialmente interesante en enfermedades que afectan a los pulmones, cuya función se vuelve dramáticamente importante en el momento del nacimiento.

El equipo recurrió a un modelo en ratón, en el que plantearon dos experimentos diferentes, uno destinado a comprobar si es posible introducir los componentes del sistema CRISPR en las células del epitelio alveolar y editar su ADN, y otro destinado a evaluar la capacidad terapéutica del sistema CRISPR para recuperar la producción de proteína surfactante.

 

La prueba de concepto de la eficacia de la edición del genoma in utero se ha realizado en un modelo en ratón. Imagen: Maggie Bartlett, (National Institute of Human Genome Research).

 

En el primer experimento, los investigadores administraron los diferentes componentes del sistema CRISPR de edición del genoma en el fluido amniótico de ratones en desarrollo y tomaron muestras de pulmón tras el nacimiento para confirmar si se había producido edición del genoma, y en ese caso, si era estable. Con el objetivo de poder trasladar los posibles resultados a un contexto humano, la inyección de los componentes de CRISPR se realizó cuatro días antes del nacimiento, lo que resulta equivalente al tercer trimestre en humanos.

En este experimento el equipo detectó que la edición del genoma se había producido en la mayor parte de las células epiteliales del pulmón, lo que resultaba muy prometedor para utilizar la estrategia en un contexto terapéutico.

En un segundo experimento, los investigadores utilizaron CRISPR in utero para tratar la deficiencia de proteína surfactante producida por mutaciones en uno de los tres genes del sistema surfactante: el gen SFTPC.  Mutaciones en heterocigosis en este gen son las principales responsables del desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial en niños. En este caso, el equipo utilizó la técnica CRISPR de edición del genoma para inactivar en los ratones modelo una copia mutante del gen, responsable de provocar la enfermedad.

El tratamiento in utero de los ratones con deficiencia de proteína surfactante mejoró la morfología de los pulmones y aumentó la supervivencia de los animales modelo, que en ausencia de terapia suelen morir poco después de nacer debido a problemas respiratorios.

 

Esta es la primera vez que se consigue modificar el genoma de un mamífero antes de su nacimiento con el objetivo de evitar el desarrollo de una enfermedad pulmonar hereditaria.

 

El año pasado el equipo de investigadores ya demostró en un estudio similar que es posible utilizar la edición del genoma in utero para rescatar una enfermedad hepática, la tirosinemia hereditaria de tipo 1. Los resultados del nuevo  trabajo demuestran por primera vez que también es factible corregir mutaciones patológicas antes del nacimiento y mejorar condiciones que afectan al desarrollo y función de los pulmones.

Aunque todavía es temprano para hablar de su aplicación en humanos, los investigadores confían en que estudios futuros, destinados a mejorar la eficacia de la edición génica en las células epiteliales de los pulmones y a evaluar los diferentes mecanismos para introducir el tratamiento en los pulmones, llevarán a que un día sea posible corregir mutaciones concretas en enfermedades pulmonares en niños.

“Nuestro objetivo final es trasladar la aproximación utilizada en estos estudios de prueba de concepto para tratar enfermedades graves diagnosticadas de forma temprana en el embarazo”, indicaba William H. Peranteau tras la publicación del artículo en el que aplicaban edición del genoma in utero para rescatar la enfermedad hepática. “Esperamos ampliar esta estrategia para intervenir prenatalmente en enfermedades congénitas que en la actualidad no tienen tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes y resultan en la muerte o complicaciones graves para los niños”.

Referencia: Alapati D, et al. In utero gene editing for monogenic lung disease. Sci Trans Med. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aav8375

Fuente: 

Researchers use gene editing with CRISPR to treat lethal lung diseases before birth.  https://www.chop.edu/news/researchers-use-gene-editing-crispr-treat-lethal-lung-diseases-birth

Prenatal Gene Editing Shows Proof of Concept in Treating Congenital Disease before Birth. https://www.chop.edu/news/prenatal-gene-editing-shows-proof-concept-treating-congenital-disease-birth