El cromosoma Y influye en la mayor vulnerabilidad de los hombres al cáncer
Amparo Tolosa, Genotipia

Dos estudios indican que el cromosoma Y tiene un papel en las diferencias entre sexos respecto al cáncer.

Más allá del posible impacto de las diferencias en el estilo de vida de hombres y mujeres, existe una razón genética a por qué la mayoría de los cánceres tienen un efecto más adverso en hombres que en mujeres. Dos recientes estudios publicados en la revista Nature, apuntan a que la función del cromosoma Y, esencial para la determinación del sexo masculino, tiene un papel importante en estas disparidades.

El primer estudio conecta la pérdida de cromosoma Y que se observa en algunos tumores de vejiga con la agresividad tumoral. El segundo plantea que la expresión de un gen localizado en el cromosoma Y puede favorecer la metástasis del cáncer colorrectal. Además, en ambos casos, la alteración del sistema inmunitario es un elemento central de la implicación del cromosoma Y.

Los resultados proporcionan una nueva visión de la función del cromosoma Y en el progreso tumoral, así como algunas opciones terapéuticas.

La pérdida de cromosoma Y con la edad aumenta el riesgo de cáncer de vejiga agresivo

Con la edad, los hombres pierden el cromosoma Y en algunas de sus células. Esta circunstancia se ha relacionado con un aumento en el riesgo a desarrollar ciertas enfermedades, entre ellas las cardiovasculares.

La pérdida del cromosoma Y también se produce en diferentes tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de vejiga, aunque su impacto o función no está del todo definida. Al revisar la información clínica y genética disponible de 300 hombres con cáncer de vejiga, el equipo de investigadores del Hospital Cedars-Sinai dirigido por Dan Theodorescu detectó que aquellos en cuyo tumor se detectaba una pérdida de cromosoma Y tenían un peor pronóstico.

Para investigar el efecto de la pérdida del cromosoma Y en los tumores de vejiga, el equipo desarrolló diversos modelos de la enfermedad en ratones. Los investigadores utilizaron células de cáncer de vejiga que habían perdido el cromosoma Y de forma natural, así como células a las que se había eliminado el cromosoma mediante la tecnología CRISPR de edición del genoma y las inocularon en ratones para generar tumores.

Los análisis indicaron que los tumores derivados de células sin cromosoma Y eran más agresivos. Además, estos tumores tenían la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T alterada, lo que los hacía más vulnerables al tratamiento con inmunoterapia.

“Este estudio establece por primera vez una conexión que nunca antes se había hecho entre la pérdida del cromosoma Y y la respuesta del sistema inmunológico al cáncer”, ha señalado Dan Theodorescu. “Descubrimos que la pérdida del cromosoma Y permite a las células de cáncer de vejiga eludir el sistema inmunológico y crecer de manera muy agresiva”. Los investigadores plantean que la pérdida de cromosoma Y podría ser una estrategia adaptativa de las células tumorales para evitar al sistema inmunitario.

Un gen expresado en el cromosoma Y contribuye a la metástasis del cáncer de colon

El cáncer de colon, que es la segunda causa de muerte por cáncer, es uno de los tipos de cáncer donde más se aprecian las diferencias entre sexos. No solo es más frecuente y agresivo en hombres, sino que también se propaga más a otros tejidos.

Para caracterizar mejor por qué se producen estas diferencias un equipo de investigadores del MD Anderson Center dirigido por Ronald DePinho, generó diferentes ratones modelo para el cáncer colorrectal. Estos ratones eran portadores de una versión oncogénica del gen KRAS o bien tenían inactivados los genes que suelen estar alterados en los pacientes con este tipo de cáncer como APC o ciertos genes supresores de tumores.

El equipo observó que los ratones macho con KRAS oncogénico mostraban  mayor frecuencia de metástasis y menor supervivencia que las hembras, diferencias que no se observaron en los otros modelos.

A partir de diferentes aproximaciones, los investigadores encontraron que el efecto observado en los ratones KRAS se debía al aumento de expresión del gen KDM5D. Este gen, que se localiza en el cromosoma Y, codifica para una enzima que regula la expresión de otros genes mediante la modificación de las proteínas histonas.

A través de estos mecanismos epigenéticos KDM5D reprime la expresión de un gen necesario para mantener la integridad del tejido, lo que facilita que las células tumorales puedan iniciar un proceso de metástasis. Además, también inhibe la expresión de genes implicados en la detección y eliminación de las células tumorales por parte del sistema inmunitario. De esta forma, KDM5D no solo facilita la metástasis sino que “engaña” al sistema inmunitario para que no reconozca las células cancerosas.

Implicaciones terapéuticas de los resultados

Los dos trabajos, apuntan a que el cromosoma Y, esencial para la determinación del sexo biológico masculino, puede tener un papel importante en las diferencias entre sexos respecto al cáncer con especial agresividad en hombres respecto a mujeres.

Una cuestión interesante es que en uno de los estudios es la pérdida de cromosoma Y lo que está relacionado con la agresividad del cáncer y en el otro es la expresión de un gen localizado en el cromosoma Y. Estos resultados indican que el contexto del tumor, así como la presencia de otras mutaciones como KRAS también son relevantes.

Por último, ambos estudios ofrecen algunas aproximaciones de interés terapéutico. Por ejemplo, los tumores de vejiga con pérdida de cromosoma Y son más susceptibles al tratamiento con inhibidores de punto de control inmunitario. Y respecto al cáncer de colon con mutaciones en KRAS, se podrían desarrollar estrategias dirigidas a modular la actividad de KDM5D. “Estos resultados mecanísiticos proporcionan un espacio de trabajo para el desarrollo de estrategias de medicina de precisión específicas de sexo para el tratamiento de hombres con cáncer de colon metastásico”, concluyen los autores del segundo estudio.

Artículos científicos:

Abdel-Hafiz, H.A., Schafer, J.M., Chen, X. et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x

Li, J., Lan, Z., Liao, W. et al. Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06254-7

Otras fuentes: 

Mutant KRAS regulates Y chromosome gene in colorectal cancer, driving metastasis and inhibiting anti-tumor immunity.

https://www.mdanderson.org/newsroom/mutant-kras-regulates-y-chromosome-gene-colorectal-cancer-driving-metastasis-inhibiting-anti-tumor-immunity.h00-159619434.html

Loss of Y Chromosome in Men Enables Cancer to Grow

https://www.cedars-sinai.org/newsroom/loss-of-y-chromosome-in-men-enables-cancer-to-grow/

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