Amparo Tolosa, Genotipia

Con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, repasamos algunos de los avances recientes en el desarrollo de tratamientos para estas enfermedades.

Cuando se considera el número total de personas de todo el mundo que tiene una enfermedad rara, alrededor de 300 millones, la principal característica de este tipo de enfermedades (su baja frecuencia cuando se considera cada enfermedad rara por separado) se diluye frente al gran peso que representan para la sociedad y la sanidad.

De las más de 7000 enfermedades raras descritas, muy pocas, apenas un 5%, tienen tratamientos efectivos, lo que representa una importante carencia para numerosos pacientes. En este contexto, la investigación básica y la aplicada, dirigidas a conocer mejor los mecanismos de las enfermedades e identificar nuevas vías terapéuticas, se convierten en aliados esenciales para mejorar la salud o el cuidado de los pacientes.

Así, el desarrollo de un tratamiento para una enfermedad rara comienza en un laboratorio, continua con la designación de medicamento huérfano, avanza desde los estudios preclínicos y ensayos clínicos hasta su aprobación por parte de una agencia reguladora, y termina en el paciente. Este desarrollo tiene numerosos cuellos de botella, siendo algunos de los más destacados el hecho de que muchas enfermedades raras no se conocen bien o se investigan poco, las dificultades asociadas a desarrollar tratamientos dirigidos a pocos pacientes y una limitación general a todo desarrollo de fármacos, como es que solo unos pocos candidatos muestran suficiente seguridad y eficacia para ser utilizados finalmente en humanos.

Pese a las dificultades y aspectos pendientes de mejorar, en los últimos años se han notado las medidas de las instituciones como la Agencia Europea del Medicamento o la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos por impulsar el desarrollo de fármacos para las enfermedades raras y cada año se aprueban más productos dirigidos a estas enfermedades.

Tipos de tratamientos para las enfermedades raras

Los tratamientos para las enfermedades raras son variados y en muchos casos específicos para cada enfermedad. A grandes rasgos, estas terapias pueden dividirse en cinco grupos principales: moléculas pequeñas, tratamientos con proteínas, anticuerpos, terapia con oligonucleótidos y terapia celular o genética.

Dado el origen genético de la mayor parte de estas enfermedades, estos tratamientos están dirigidos a menudo a recuperar la función perdida o restaurar una ganancia de función anómala producida por una alteración genética. Además, la reciente aparición de las herramientas de edición del genoma añade una nueva dimensión al panorama terapéutico, al plantear, por primera vez, la posibilidad (todavía por materializarse) de una cura permanente para algunas enfermedades.

• Moléculas pequeñas

Por sus grandes ventajas, las moléculas pequeñas, han representado hasta el momento la mayor fuente de medicamentos huérfanos. Se trata de moléculas de bajo peso molecular que entran fácilmente en las células y pueden ejercer su acción tanto a nivel de proteína como de ARN o ADN. Además, muchas pueden administrarse de forma oral. Un ejemplo de este tipo de moléculas son el elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor, utilizados en el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes en los que la enfermedad está causada por ciertas mutaciones en el gen CFTR.

Otro ejemplo de este tipo de medicamento huérfano es Evrysdi, recientemente aprobado por la EMA para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, enfermedad causada por la alteración del gen SMN1 que codifica para la proteína SMN. Este fármaco consiste en la molécula risdiplam que regula el procesado alternativo de otro gen, SMN2, que también produce SMN, pero en pequeña cantidad, para que produzca niveles más elevados. El fármaco Oxbryta aprobado para el tratamiento de la anemia hemolítica característica de la anemia falciforme también se trata de una molécula pequeña, que se une a la hemoglobina y la estabiliza, previniendo su polimerización en hemoglobina anormal propia de la enfermedad.

• Terapias basadas en proteínas

Las terapias basadas en proteínas pueden estar dirigidas a recuperar la pérdida o deficiencia en una proteína (las llamadas terapias de reemplazo), o a modificar la función de proteínas implicadas en los mecanismos de la enfermedad.

Un ejemplo de terapia de reemplazo sería el caso de la velaglucerasa alfa, proteína dirigida a reemplazar la glucocerebrosidasa para la que son deficitarios los pacientes con enfermedad de Gaucher. Otros ejemplos son la administración de factor de coagulación VIII para la hemofilia A, factor de coagulación IX para la hemofilia B o los medicamentos huérfanos basados en hormona de crecimiento aprobadas recientemente para los pacientes con deficiencia para esta hormona: Ngenla, Sogroya Lonapegsomatropin Ascendis Pharma. El éxito de estas terapias depende de lo avanzado de la enfermedad en el momento del tratamiento (y los daños irreparables que ya puedan haberse producido), así como de la administración de la correcta dosis a las células que la necesitan. A su favor, está la seguridad de los tratamientos desarrollados hasta la fecha. En su contra, la producción y la correcta administración en cuanto a dosis y localización.

La utilización de proteínas recombinantes también puede estar dirigida a regular la función de proteínas cuya función se ve afectada en la enfermedad. Un ejemplo es Aspaveli, tratamiento para la hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedad causada por la mutación somática en el gen PIG-A y caracterizada por la ruptura excesiva de eritrocitos y liberación de hemoglobina en la orina. Aspaveli consiste en dos péptidos dirigidos a la proteína del complemento C3, que esta sobreactivada en los pacientes. Otro ejemplo es Voxzogo, tratamiento para la acondroplasia que consiste en un péptido recombinante que se une a un receptor de la superficie de las células y reduce la acción del receptor FGFR3, cuya sobreactividad previene el crecimiento de los huesos y produce los síntomas característicos de la enfermedad.

• Anticuerpos

El tratamiento con anticuerpos actúa a nivel de proteínas y está dirigido a regular procesos biológicos, o neutralizar o modular factores en circulación o identificar células. Este tipo de aproximación suele utilizarse principalmente en el contexto del cáncer, como ocurre con el recién aprobado Minjuvi, que consiste en un anticuerpo monoclonal para el tratamiento del linfoma difuso de células B. En este caso el anticuerpo está diseñado para unirse a CD19, una proteína localizada en la superficie de las células tumorales implicadas en la enfermedad e inducir la respuesta inmunitaria frente a las mismas. También se utilizan anticuerpos en patologías inmunológicas o reumatológicas.

• Terapias con oligonucleótidos

Las terapias con oligonucleótidos, relativamente recientes, consisten en la utilización de moléculas cortas de ADN o ARN diseñadas y dirigidas para actuar sobre moléculas concretas de ARN y regular la expresión de proteínas anómalas. En algunos casos, se utilizan para bloquear la expresión de copias anómalas de genes. Además, pueden utilizarse para regular el procesado alternativo. Así ocurre, por ejemplo, con el fármaco Spinraza, aprobado para la atrofia muscular espinal, enfermedad causada por la alteración del gen SMN1 que codifica para la proteína SMN. Spinraza consiste en un oligonucleótido antisentido que se une SMN2 y, como hacía el risdiplam, regula su procesado alternativo para que produzca niveles más elevados.

• Terapias génicas y terapias célulares

Por último, si bien todavía son la estrategia terapéutica menos utilizada, las terapias génicas y terapias celulares representan una oportunidad muy interesante para múltiples enfermedades para las que no existe otro tipo de aproximación. Su aplicación incluye la posibilidad de introducir copias de un gen normal en las células afectadas del paciente para compensar la pérdida de actividad normal, la inactivación de genes que funcionan de forma inadecuada, la introducción de nuevos genes para ayudar a combatir la enfermedad o la modificación de un gen defectuoso.

El número de terapias génicas aprobadas todavía es reducido, pero está creciendo de forma significativa. Entre las más destacadas de aplicación directa se encuentran Luxturna, aprobada en 2018 como primera opción de tratamiento para la distrofia de retina hereditaria causada por mutaciones en el gen RPE65, y Zolgensma, dirigida a los pacientes con atrofia muscular espinal de tipo 1.

También son destacables las terapias que utilizan células de los pacientes, las modifican para que expresen el gen terapéutico de interés y las vuelven a introducir en pacientes. Este es el caso de Skysona, una terapia génica aprobada el pasado año por la Agencia Europea del Medicamento para la adrenoleucodistrofia cerebral (CALD en sus siglas en inglés) una enfermedad neurológica hereditaria causada por mutaciones en el gen ABCD1. La terapia, de una única administración, consiste en utilizar células de la médula ósea del paciente que se modifican para incorporar una copia funcional de ABCD1. Otra terapia génica de este tipo aprobada recientemente para el mieloma múltiple en pacientes con recaída que no responden al tratamiento también recientemente es Abecma. Esta terapia, de tipo CAR-T consiste en modificar linfocitos T del paciente para producir una proteína que reconoce las células tumorales y promueve la acción del sistema inmunitario frente a ellas.

Un futuro en marcha

El panorama del desarrollo de tratamientos para las enfermedades menos frecuentes ha cambiado notablemente en las últimas décadas, aunque todavía quedan muchos retos y desafíos pendientes en el desarrollo de medicamentos huérfanos y su acceso y disponibilidad para los pacientes que los necesitan.

En el caso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos que cuenta con la designación de fármaco huérfano desde 1983 hay cerca de 900 medicamentos huérfanos autorizados. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento, que autorizó sus tres primeros fármacos huérfanos en 2001, recomendó el año pasado la aprobación de 19 nuevos medicamentos huérfanos, que se suman a los poco más de 200 aprobados en las últimas dos décadas.

Muchos otros tratamientos potenciales se encuentran en fase de investigación preclínica o incluso en fase de ensayo clínico. Son destacables los resultados en pacientes para terapia génica para la hemofilia A, la inmunodeficiencia severa combinada por deficiencia de adenosina desaminasa o la retinosis pigmentaria a los que se suman numerosas aproximaciones en modelos animales y celulares, como por ejemplo la utilización de oligonucleótidos antisentido para la progeria.

Además, la creciente capacidad para editar el genoma ofrece nuevas posibilidades para abordar el tratamiento de enfermedades raras para las que no existe todavía tratamiento. En esta dirección, en la actualidad hay ensayos clínicos con estas herramientas para varias enfermedades como la anemia falciforme, la polineuropatía amiloide familiar relacionada a la transtiretina, el angioedema hereditario o la beta-talasemia. En los próximos años se conocerán los resultados de estos estudios y sabremos hasta qué punto podrán transformar el tratamiento de las enfermedades raras.

Fuentes:

Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C.P. et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nat Rev Drug Discov 19, 93–111. 2020. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9

Human Medicines Highlights 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/human-medicines-highlights-2021

European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/leaflet-orphan-medicines-eu_en.pdf

US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/

ClinicalTrials.gov https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home

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