Expectativas realistas para sacar el máximo provecho a los valores de riesgo poligénico

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer, la Universidad de Oxford y otras instituciones británicas, defienden una posición realista para la utilización de  valores de riesgo poligénicos que considere sus limitaciones y no desvíe la atención de los factores de riesgo modificables. 

En los últimos años, numerosos esfuerzos de investigación genómica han ido dirigidos a la obtención de valores de riesgo poligénico, que consideran decenas de variantes genéticas del genoma de una persona para estimar su riesgo a desarrollar enfermedades concretas. El objetivo de estos estudios es, en gran medida, poder incorporar estos valores poligénicos en la práctica clínica para ayudar en la prevención de enfermedades, identificando, por ejemplo, aquellas personas que podrían beneficiarse de una monitorización temprana o de otras medidas preventivas.

En esta dirección el Sistema Nacional de Salud de Reino Unido, pionero en la utilización de la genómica en la práctica clínica, planea ofrecer información derivada de los valores de riesgo poligénico a los cinco millones de personas participantes de su programa Our Future Health.

Si bien el potencial de los valores de riesgo poligénico es considerable, especialmente en el caso del cáncer y las enfermedades cardiovasculares, donde se han investigado en mayor profundidad, no hay que olvidar que su capacidad predictiva es limitada, como señala un reciente artículo publicado en el British Medical Journal. “Utilizar valores poligénicos a nivel de población es algo limitado de forma inherente, puesto que muchos casos de enfermedad ocurren entre gente que no tiene valores de riesgo poligénico elevado y muchos de los que tienen valores de riesgo poligénico elevado no desarrollan enfermedad”, ha señalado Aaron Hingorani, catedrático de epidemiología genética en el Instituto de Ciencia Cardiovascular del University College London y autor principal del artículo.

En el comentario, los investigadores exponen algunas de las limitaciones de los valores de riesgo poligénico y plantean las siguientes consideraciones para sacarles el máximo beneficio: reconocer su carácter limitado para predecir la enfermedad, comunicar  de forma responsable los resultados y no perder el foco de los factores de riesgo que se pueden modificar. “No debemos dejar que el entusiasmo alrededor de los valores poligénicos nos permita olvidar otros factores que son mayores, más modificables y relevantes para todos”, señalan los autores.

Los valores de riesgo poligénicos son limitados a la hora de predecir la enfermedad

A diferencia de las enfermedades monogénicas que están causadas por variantes genéticas con un peso elevado en el riesgo, los valores de riesgo poligénico se utilizan para características complejas o poligénicas, donde intervienen múltiples variantes genéticas y otros factores. Son estimaciones derivadas de decenas, a menudo miles de variantes genéticas, cada una de ellas con un peso modesto sobre la característica de análisis.

La mayor limitación de los valores de riesgo poligénico, indican los investigadores, es su capacidad reducida para diferenciar entre quién y quién no desarrollará enfermedad. La capacidad predictiva mejora en los extremos, es decir en aquellos que tienen los valores de riesgo poligénico más altos o más bajos. En este rango los investigadores estiman que el 1% de las personas con los valores más altos para cáncer de mama tendrían un riesgo cuatro veces mayor a desarrollar la enfermedad que la media, cinco veces en el caso del cáncer de próstata y 3.5 en el caso del cáncer colorrectal.

En cualquier caso, al potencial de detectar mejor el cáncer o las enfermedades cardiovasculares se contrapone el coste de los falsos positivos (personas con un riesgo poligénico elevado que no desarrollan cáncer) o el de los falsos negativos, personas con valor de riesgo poligénico bajo que sí desarrollarán la enfermedad. Combinados con otros factores de riesgo, la predicción puede mejorar moderadamente, pero sigue siendo limitada.

Importancia de la comunicación de los valores de riesgo poligénicos para hacer interpretaciones realistas

Otra cuestión que destacan los autores del trabajo es la necesidad de comunicar de forma adecuada los resultados de los valores de riesgo poligénico para que no deriven en una mala interpretación.

En este escenario, la comparación entre el riesgo derivado del análisis poligénico con el riesgo poblacional general puede ayudar a poner en contexto los resultados. Un ejemplo es el riesgo poligénico para el cáncer de mama. En el caso de las personas con mayor valor de riesgo poligénico su riesgo estimado a desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida es del 19%. El riesgo poblacional es de 11.8%. Para el cáncer de próstata y el de colon, el rendimiento es similar, 22.2% frente al riesgo poblacional de 12.7% y 6.9% frente a 4.6%, respectivamente. No obstante, para otros tipos de cáncer menos comunes o estudiados el potencial de los valores de riesgo poligénico disminuye. En el caso del cáncer de ovario el mayor riesgo poligénico implica un riesgo del 2.2% a tener la enfermedad, frente al 1.6% del riesgo poblacional.

El desconocimiento sobre cómo funcionan los valores de riesgo poligénico puede llevar no solo a malinterpretar los resultados sino a una respuesta psicológica negativa. Entender mejor el riesgo poligénico puede ayudar a las personas analizadas a estar mejor preparados para comprender los resultados

El entusiasmo por los valores de riesgo poligénico no deben distraer de los esfuerzos para actuar sobre los valores de riesgo modificable

Por último, los investigadores señalan que más allá del atractivo de los valores de riesgo poligénico, no hay que perder de vista otros factores de riesgo conocidos que son modificables, como el tabaco, la pobreza, o la obesidad. Además, recuerdan que la mayor parte derivan de estudios realizados con población de origen europeo, por lo que podrían no ser aplicables a todas las poblaciones.

“Hay una elevada cantidad de entusiasmo sobre los valores de riesgo poligénico, y tienen el potencial de mejorar nuestra capacidad para predecir quién desarrollará o no desarrollará una enfermedad, aunque de forma más bien modesta”, señala Amit Sud, profesor de Genética y Epidemiología en el Instituto de Investigación del Cáncer y primer autor del trabajo. “Pero nosotros argumentamos que los beneficios y daños que rodean al uso de los valores poligénicos sean evaluados cuidadosamente antes de ser implementados de forma amplia. Dado que la mayor parte de la enfermedad en una población ocurre en personas que no tienen un riesgo poligénico elevado, estos valores deberían no deberían apartar la atención de los cribados e intervenciones poblacionales efectivos para dirigirse a factores de riesgo modificables y de impacto como fumar o las carencias socioeconómicas” indica el investigador.

Artículo: Sud A, Horton RH, Hingorani AD, Tzoulaki I, Turnbull C, Houlston RS, Lucassen A. Realistic expectations are key to realising the benefits of polygenic scores. BMJ. 2023 Feb 28;380:e073149. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj-2022-073149.

Fuente:  Population-wide gene testing has limited ability to predict disease. https://www.ucl.ac.uk/news/2023/mar/population-wide-gene-testing-has-limited-ability-predict-disease

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