Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto del Genoma de Singapur, en colaboración con otras instituciones internacionales han identificado un nuevo gen necesario para establecer la asimetría corporal que caracteriza a los vertebrados. Mutaciones en el gen están relacionadas con la aparición de heterotaxia, condición que afecta a la disposición interna de los órganos. Los resultados se publican en Nature Genetics.

El cuerpo humano no es simétrico. En nuestro interior órganos internos como el corazón, el bazo, páncreas o hígado ocupan posiciones determinadas a izquierda o derecha del eje central. Esta asimetría se establece durante el desarrollo embrionario, gracias a un órgano transitorio conocido como organizador izquierda-derecha o LRO en sus siglas en inglés. La simetría inicial de los embriones en cuanto al eje izquierda-derecha se pierde debido al flujo direccional del líquido extracelular a través de las células ciliadas del LRO, lo que resulta en la expresión asimétrica de ciertos genes.

Hasta el momento se conocían diversos genes cuyas mutaciones afectan al correcto posicionamiento del corazón y otros órganos viscerales, como son NODAL, GDF1, ACVR2B, CFC, LEFTY2, DAND5, CCD11, PKD2, PKD1L1, ZIC3 y MMP21. La mayor parte de estos genes forman parte de la ruta molecular de NODAL, qué participa en la función de los cilios de las células que conforman el LRO y detectan la generación de de gradientes en el flujo extracelular.

Ahora, a partir del estudio evolutivo de los genomas de diferentes vertebrados, un estudio dirigido por el Instituto del Genoma de Singapur ha identificado un nuevo gen, denominado CIROP, crucial para la asimetría corporal. CIROP codifica para una proteína metaloproteasa que se expresa de forma específica en el centro organizador LRO y forma parte de lo que los investigadores consideran un módulo genético ancestral.

Un estudio evolutivo que proporciona claves sobre el desarrollo embrionario

CIROP, junto a los genes PKD1L1, MMP21, DAND5 y C1orf127, se expresa únicamente en ratón, pez cebra y xenopus, representantes de especies de vertebrados caracterizados por LRO con células ciliadas. Por el contrario, estos genes no se expresan en las especies de vertebrados analizadas cuya asimetría lateral no está mediada por la presencia de células ciliadas en sus centros organizadores LRO. Esto hace pensar a los investigadores en que PKD1L1, MMP21, DAND5, CIROP  y C1orf127 conforman un módulo genético ancestral cuyo papel esencial es la especificación de la asimetría izquierda-derecha. Este módulo genético se habría perdido dos veces a lo largo de la evolución de los vertebrados. Una primera en el ancestro común para aves y reptiles y otra en el ancestro común de ungulados de dedos pares y cetáceos.

“Nuestro cribado filogenético de genes que han desaparecido en especies de vertebrados ha proporcionado conocimientos evolutivos importantes sobre el desarrollo del patrón izquierdo-derecha”, ha señalado Bruno Reversade, director del Laboratorio de Genética Humana y Terapéutica del Instituto del Genoma de Singapur y del Instituto de Biología Molecular y Celular de la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación. “Nuestros resultados sugieren que estos cinco genes tienen una única función que es diferenciar la izquierda de la derecha. Activos durante una pequeña ventana en el desarrollo, estos genes podrían no utilizarse de nuevo tras el nacimiento”, indica Reversade.

Relevancia para la práctica clínica

Los resultados del trabajo tienen repercusiones a nivel clínico. Con el descubrimiento de CIROP el gen se suma al conjunto de genes cuyas mutaciones producen una distribución anómala de los órganos viscerales en el pecho y abdomen, condición que se conoce como heterotaxia o situs ambiguus y a menudo está asociada a la presencia de defectos cardiacos congénitos. Prueba de ello es que los investigadores han detectado mutaciones en CIROP en 21 pacientes con heterotaxia y cardiopatías congénitas de 12 familias diferentes.

Hasta el momento CIROP era un gen más bien desconocido. Los investigadores señalan que su patrón de expresión tan concreto en el espacio y el tiempo se ha traducido en una pobre presencia del gen en las bases de datos y en una mala caracterización de los límites de su región codificante. Esta situación ha derivado en que el gen no esté cubierto por las plataformas de análisis de exomas disponibles a nivel comercial y por lo tanto no haya podido utilizarse en investigación clínica. “La incompleta anotación de CIROP en el genoma humano ha evitado que pueda utilizarse con fines diagnósticos a través de la secuenciación de exomas”, señala Emmanuelle Szenker-Ravi, investigadora en el Laboratorio de Genética Humana y Terapéutica del Instituto del Genoma de Singapur y primera autora del trabajo. “Estamos emocionados con que esto haya podido ser remediado y pueda beneficiar inmediatamente a las familias afectadas”.

Referencia: Szenker-Ravi, E., Ott, T., Khatoo, M. et al. Discovery of a genetic module essential for assigning left–right asymmetry in humans and ancestral vertebrates. Nat Genet 54, 62–72 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00970-4

Fuente: GIS Found New Gene Governing L-R Asymmetry In Body. https://www.a-star.edu.sg/gis/news-events#2022

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