Acumulación de variantes raras en genes sinápticos en pacientes con acúfenos severos

Alvaro Gallego-Martinez1 Jose Antonio Lopez-Escamez1, 2, 3

 

1 Otología y Otoneurología Grupo CTS495, Departamento de Medicina Genómica Centro Pfizer – Universidad de Granada – Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO), Granada

2 Departamento de Otolaringología, Instituto de Investigación Biosanitaria IBS Granada, Hospital Universitario Virgen de las Nieves

3 Departamento de Cirugía, División de Otolaringología, Universidad de Granada

 

Los acúfenos o sensación de ruido en los oídos representan un síntoma asociado a numerosas enfermedades audiológicas y psiquiátricas. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de acúfenos es la pérdida de audición, aunque también se asocia con hiperacusia, ansiedad, depresión, hipertensión, insomnio y migraña. De entre los diferentes cuadros de acúfenos, el acúfeno crónico severo se ha observado en torno al 1% de la población y muestra una heredabilidad relevante en la población europea, como ha sido observado en estudios de concordancia con gemelos monocigóticos y dicigóticos, así como en estudios de agregación familiar.

genética acúfenos
Los investigadores han detectado un enriquecimiento significativo de variantes raras potencialmente patogénicas en genes de la sinapsis neuronal,en pacientes con acúfenos. Imagen: NIH Commond Fund (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

La contribución genética al acúfeno severo es aún desconocida dada la dificultad de hacer estudios genómicos a gran escala para un fenotipo tan heterogéneo. Para reducir esta variabilidad en el fenotipo, nuestra estrategia se ha basado en la selección de pacientes con enfermedad de Ménière (un trastorno del oído interno que se define por la asociación de hipoacusia neurosensorial, episodios de vértigo y acufenos), con acúfeno severo (que presentaban una puntuación superior al percentil 90 en el cuestionario THI, Tinnitus Handicap Inventory).

La hipótesis de este proyecto es que los pacientes con acúfeno severo (fenotipo extremo del acúfeno) deberían presentar un enriquecimiento de variantes raras en determinados genes con un gran efecto en el fenotipo.

En este estudio identificamos genes con variantes raras con cambio de sentido (missense) asociados al fenotipo extremo del acúfeno a través de estudios genómicos de diferentes cohortes europeas. Para ello, se han utilizado dos cohortes de pacientes que presentaban acúfeno severo: la primera estaba formada por pacientes con enfermedad de Ménière españoles de diferentes hospitales a los que se realizó el exoma La segunda cohorte se utilizo para la validación de los resultados y estaba formada por genomas de pacientes suecos diagnosticados con acúfeno severo. Además, se utilizó una tercera cohorte de exomas de pacientes alemanes con epilepsia (sin acúfenos), para confirmar la especificidad de los resultados.

De los datos de secuenciación obtenidos, se priorizaron variantes de un solo nucleótido e indels cortos (inserciones/deleciones de menos de 50 nucleótidos) posiblemente patogénicas en genes relacionados con la sinapsis neuronal y la formación del axón y genes relacionados con diferentes tipos de hipoacusia. Por una parte, se buscaron posibles variantes candidatas para el acúfeno extremo, determinadas por su frecuencia de aparición en la población general y su predicción de patogenicidad mediante herramientas como CADD (Combined Annotation Dependen Depletion). Por otro lado, se calculó el enriquecimiento en dichas variantes patogénicas entre las diferentes cohortes comparándolas con la frecuencia alélica de la población europea de referencia (gnomAD) con el fin de observar qué genes en los casos de enfermedad de Ménière con acúfeno severo acumulaban un mayor número de variantes frente a las poblaciones de referencia (empleándose 3 cohortes como controles europeos, suecos y españoles).

Así pues, hemos detectado un enriquecimiento significativo en variantes raras potencialmente patogénicas en genes de la sinapsis neuronal, incluyendo genes como ANK2, TSC2 y AKAP9, en pacientes con acufeno severo y enfermedad de Ménière. Estos resultados fueron replicados en la cohorte de pacientes de acúfenos sueca cuando se seleccionaros los pacientes con acufeno severo, pero no fueron encontrados en la cohorte alemana de pacientes con epilepsia. Los genes priorizados se encontraron ligados a procesos biológicos como el tráfico intermembrana o proteínas de unión a citoesqueleto en neuronas. Por tanto, concluimos que existe una asociación entre el enriquecimiento de variantes en ANK2, AKAP9 y TSC2 con el fenotipo de acúfeno severo.

Referencia: Amanat S, Gallego-Martinez A, Sollini J, Perez-Carpena P, Espinosa-Sanchez JM, Aran I, Soto-Varela A, Batuecas-Caletrio A, Canlon B, May P, Cederroth CR, Lopez-Escamez JA. Burden of rare variants in synaptic genes in patients with severe tinnitus: An exome based extreme phenotype study. EBioMedicine. 2021 Apr;66:103309. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103309

 

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