Expansiones de tripletes asociadas al Huntington en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontotemporal

Rubén Megía González, Genotipia

 

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Nacional de Salud en EE.UU. ha encontrado relación entre la enfermedad de Huntington y dos desórdenes del sistema nervioso, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).

huntington esclerosis
Estructura aminoterminal de la proteína huntingtina. Imagen: Protein database 3IOU. NGL viewer.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa letal que afecta a las células del Sistema Nervioso Central.  La sintomatología típica del esta enfermedad comprende movimientos espasmódicos, problemas musculares y del habla y pérdida de capacidades cognitivas, que van empeorando con el tiempo, hasta incapacitar a la persona afectada.

El origen de la enfermedad de Huntington está asociado a expansiones de repeticiones de los nucleótidos “CAG” en el exón 1 del gen HTT, ubicado en el cromosoma 4 humano. Es por ello que se considera una enfermedad de expansión de tripletes de nucleótidos. Otras enfermedades similares son la Ataxia de Friedreich, el Síndrome del X-frágil o la Enfermedad de Kennedy.

El estudio, realizado con la colaboración del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cardiovasculares y del Instituto Nacional del Envejecimiento, ha relacionado mutaciones asociadas típicamente al Huntington con otras dos enfermedades del sistema nervioso, la ELA y la DFT. Los resultados fueron publicados el pasado 25 de noviembre en la revista Neuron.

En su investigación, los autores utilizaron datos del genoma completo de más de 2400 pacientes con DFT y/o ELA, de 2500 pacientes con demencia de cuerpos de Lewy y de personas sanas de la misma edad. Tras comparar ambos grupos, detectaron que, en algunos de los casos, los enfermos de ELA y DFT presentaban expansiones de tripletes en el gen HTT, típicamente asociadas a la enfermedad de Huntington.  Los investigadores repitieron el estudio en una colección independiente de 3674 pacientes con DFT y/o ELA, con el mismo resultado.

Lo curioso de este estudio es que ninguno de los pacientes con expansiones de tripletes en el gen HTT presentaba síntomas típicos de la enfermedad de Huntington. “Ninguno de los síntomas de estos pacientes habría hecho que sus médicos pensaran que la causa genética subyacente estaba relacionada con la expansión repetida que vemos en la enfermedad de Huntington”, explica la Dra. Sonja W. Scholz, investigadora en la Unidad de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cardiovasculares.

Un análisis post mortem del tejido nervioso de los pacientes con ELA/DFT que presentaban expansiones de trinucleótidos asociadas al Huntington reveló agregados de huntingtina en el córtex frontal, además de los rasgos típicos de las otras enfermedades. Estos agregados de huntingtina son normales en pacientes con Huntington y son la causa principal de su sintomatología. Sin embargo, no se encontró la atrofia neoestriatal característica de la enfermedad de Huntington.

Este nuevo estudio pone de manifiesto la importancia de la secuenciación masiva en pacientes con enfermedades neurológicas para diagnosticar de forma más precisa cada trastorno. Tal y como indica la Dra. Scholz, “Ahora, los profesionales médicos pueden generar diagnósticos definidos genéticamente para pacientes individuales, y estos no siempre se alinean con las condiciones neurológicas establecidas basadas en síntomas.”

Los resultados de esta investigación son esperanzadores para los pacientes con ELA o DFT con mutaciones en el gen HTT. “Dado que la terapia génica dirigida a esta mutación ya se encuentra en ensayos clínicos avanzados, nuestro trabajo ofrece una esperanza real al pequeño número de pacientes con DFT y ELA que portan esta mutación”, explica el Dr. Bryan Traynor, autor principal del estudio e investigador del  laboratorio de Naurogenética del Instituto Nacional del Envejecimiento.

Artículo original: Dewan R, et al. Pathogenic Huntingtin Repeat Expansions in Patients with Frontotemporal Dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neuron. 2020 Nov 25:S0896-6273(20)30883-7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.005

Fuente: NIH researchers link cases of ALS and FTD to a mutation associated with Huntington’s disease. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. https://www.ninds.nih.gov/News-Events/News-and-Press-Releases/Press-Releases/NIH-researchers-link-cases-ALS-and-FTD-mutation

 

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