El papel de LRRK2 en la enfermedad de Parkinson abre una importante vía de tratamiento

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un estudio de la Universidad de Pittsburg acaba de concluir que la activación de la proteína LRRK2 contribuye a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, lo que aumenta drásticamente el número de pacientes con la enfermedad que podrían beneficiarse de los tratamientos dirigidos a esta proteína.

 

LRRK2
La activación de la proteína LRRK2 contribuye a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Imagen: estructura molecular de LRRK2.

Entre 7 y 10 millones de personas de todo el mundo tienen enfermedad de Parkinson, un desorden neurodegenerativo caracterizado por la presencia de diversos problemas en el equilibrio y el movimiento.  Aunque la mayoría de los casos de Parkinson son fruto de la interacción de factores ambientales y genéticos, aproximadamente el 15% de ellos muestran historia familiar, lo que apunta a una prevalencia de causas genéticas en estos pacientes. Hasta el momento, se han identificado diversos genes cuyas mutaciones pueden producir enfermedad de Parkinson. Uno de los genes más conocidos es LRRK2. Mutaciones en este gen son responsables de aproximadamente un 3% de los casos de enfermedad de Parkinson.  En la actualidad se sabe que LRRK2 codifica para una enzima quinasa que al ser sobreactivada induce el desarrollo de la enfermedad, pero no se conocen en detalle los mecanismos de su participación en la enfermedad.

El objetivo inicial de los investigadores era estudiar la función de LRRK2 en relación al Parkinson. Sin embargo, esta proteína se presenta a pequeñas cantidades en las células nerviosas, lo que dificulta extremadamente analizar su funcionamiento y relación con otras proteínas. Para resolver este problema, los investigadores desarrollaron y validaron un ensayo que permite detectar y amplificar la señal de la actividad de LRRK2.

Cuando el equipo utilizó el nuevo método para analizar muestras de cerebro postmorten de ocho controles y ocho pacientes con enfermedad de Parkinson detectó que las neuronas dopaminérgicas  de los pacientes mostraban una mayor actividad de LRRK2 que las de los controles. Y lo que es más, este aumento en actividad se producía incluso en ausencia de mutaciones en el gen LRRK2.

 

Las neuronas dopaminérgicas de los pacientes mostraban una mayor actividad de LRRK2 que las de los controles. Imagen cortesía de Dr. LaPadula.

 

Intrigados por los resultados, el siguiente paso de los investigadores fue evaluar si la activación de LRRK2 también se produce en modelos animales de la enfermedad y si constituye  un mecanismo patológico de la misma. Para ello, el equipo utilizó modelos de Parkinson en rata basados en una inducción farmacológica de la enfermedad, o en la sobreexpresión de alfa sinucleína. En ambos casos los investigadores observaron un aumento en la actividad LRRK2 que  parece estar relacionado con la acumulación de especies tóxicas del oxígeno y de alfa sinucleína en el cerebro de los animales afectados por la enfermedad.  Además, el tratamiento con inhibidores de LRRK2 prevenía la activación de LRRK2 en los modelos farmacológicos del Parkinson.

En la actualidad existen diferentes inhibidores para LRRK2, desarrollados principalmente como posibles terapias para la pequeña proporción de pacientes que son portadores de mutaciones en este gen.  Los resultados del trabajo sugieren que el exceso de actividad en LRRK2 es importante en todos los pacientes con Párkinson y no sólo en aquellos portadores de mutaciones patológicas en este gen. Así, la utilidad de los inhibidores frente a esta proteína podría potencialmente ampliarse a un número mucho mayor de pacientes. Además, el estudio establece una conexión directa entre la función de LRRK2 con otra de las moléculas protagonistas de la enfermedad de Parkinson: la alfa-sinucleína.

“Este descubrimiento es extremadamente significativo para la enfermedad de Parkinson porque sugiere que las terapias que se están desarrollando para un grupo pequeño de pacientes podrían beneficiar a todos aquellos con la enfermedad”, manifiesta J Timothy Greenamyre, catedrático de la Universidad de Pittsburg y director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de Pittsburg.

Referencia: Di Maio R, et al. LRRK2 activation in idiopathic Parkinson’s disease. Sci Transl Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aar5429

Fuente: No Mutation Needed: New Treatments Being Developed for a Small Group of Parkinson’s Patients May Work for Most People with the Disease. http://www.upmc.com/media/NewsReleases/2018/Pages/parkinsons-stm.aspx

 

 

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