Identificada la secuencia consenso clave en la citotoxicidad mediada por micro-ARNs oncosupresores

María Aguilar Ballester

 

Los grupos de investigación dirigidos por Markus Hafner del National Institute of Arthritis and Musculoeskeletal and Skin Deseases (Bethesda, Maryland) y Elizabeth T. Bartom y Marcus E. Peter de la University of Chicago han identificado la secuencia consenso clave en la citotoxicidad mediada por micro-ARNs inhibidores de transcritos implicados en rutas de señalización celulares prooncogénicas, llamados micro-ARNs oncosupresores. Este hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas.

micro-ARNs oncosupresores
Los micro-ARNs oncosupresores son micro-ARNs inhibidores de transcritos implicados en rutas de señalización celulares prooncogénicas. Imagen: Estructura molecular de un microARN. 2jxv. QuteMol.

 

En los últimos años no ha cesado de aumentar el número de micro-ARNs oncosupresores identificados y sus dianas. Actualmente ya se han descrito más de 700 secuencias diana con funciones implicadas en proliferación, supervivencia y resistencia a diversas terapias antitumorales. Hace dos años se publicó en la revista científica eLife un estudio dirigido por Markus Hafner del National Institute of Arthritis and Musculoeskeletal and Skin Deseases (Bethesda, Maryland) y Elizabeth T. Bartom y Marcus E. Peter, de la University of Chicago en el que se descubrió la existencia de una secuencia consenso de seis nucleótidos implicada en un mecanismo interno inductor de citotoxicidad conocido como DISE (Death Induced by SG Elimination). Este mecanismo es mediado por la perfecta complementariedad en el apareamiento entre ARNs de interferencia (iARNs) procedentes de si/shARNs portadores de la secuencia consenso y las regiones no traducidas terminales 3’UTR de ARNs mensajeros de genes de supervivencia (SG) críticos, similar a la silenciación sin degradación mediada por micro-ARNs, un mecanismo altamente conservado entre especies animales y tipos celulares y para el que las células tumorales muestran grandes dificultades en desarrollar resistencias.

En el año 2018, se publicó en la revista Nature Communications un nuevo estudio dirigido por los mismos grupos. Su investigación ha continuado en torno a la secuencia consenso identificada creando una librería de las 4.096 combinaciones posibles para secuencias hexonucleotídicas de micro-ARNs. Con ellas  llevaron a cabo  un rastreo de sus efectos citotóxicos mediante la transfección independiente en diferentes líneas celulares neoplásicas (dos humanas y dos murinas). El objetivo del experimento era identificar las secuencias de micro-ARNs citotóxicos junto a sus dianas y caracterizar las posiciones nucleotídicas comunes y específicas del mecanismo DISE.

Los resultados obtenidos en los ensayos han permitido a los investigadores detectar de manera estadísticamente significativa una cierta tendencia a presentar residuos de guaninas en las posiciones de la 1 a la 3 y de citosinas en la posición 6 respecto del extremo 5’ de las secuencias consenso más citotóxicas. A su vez, parece ser que las secuencias de los genes de supervivencia cuentan con regiones ricas en citosinas próximas al extremo 3’UTR, presumiblemente por complementariedad con los residuos de guanina del extremo 5’ de la secuencia consenso.

Fármacos utilizados en quimioterapia. Imagen: National Cancer Institute, National Institute of Health, EE.UU.

Tras un análisis global de los datos, los investigadores han sido capaces de establecer un patrón evolutivo presumiblemente destinado a evitar el desarrollo de tejidos neoplásicos en organismos pluricelulares. La mayoría de los micro-ARNs (incluidos los considerados oncogénicos) han evolucionado evitando codificar la secuencia consenso en su hebra guía, con el objetivo de evitar la represión de los genes de supervivencia y el consecuente atentado contra la viabilidad celular. En contraposición, algunos micro-ARNs oncosupresores han evolucionado conservándola en su hebra guía, con el fin de inducir citotoxicidad por silenciación de ARNs mensajeros de genes de supervivencia, en presencia de algún estímulo inductor de la expresión del micro-ARN oncosupresor.

Precisamente en este artículo queda demostrado el efecto que ejerce el estrés genotóxico como estímulo inductor de la expresión de micro-ARNs oncosupresores, predominantemente la familia de miR-34 regulada por p53. Una importante fuente de estrés genotóxico son diversos fármacos quimioterápicos. Los investigadores concluyen el artículo con un último ensayo realizado en una línea celular humana de cáncer de ovario (HeyA8) en el que demuestran el efecto sinérgico entre el tratamiento con fármacos genotóxicos y algunos micro-ARNs oncosupresores portadores de la secuencia consenso (miR-34a-5p y miR-320a-3p, en este caso).

La relevancia de los hallazgos mostrados en la presente investigación radica en el potencial que posee su traslación en el desarrollo de posibles terapias anticancerígenas. En concreto, existen informes de la baja toxicidad de administración de miR-34a in vitro e in vivo en humanos, que incluso se ha convertido en el primer micro-ARN en entrar en ensayos clínicos de fase I como fármaco (llamado MRX34) para el tratamiento de tumores hepáticos primarios no extirpables. No obstante, recientemente el ensayo fue detenido tras surgir múltiples casos de efectos inmunes adversos.

Parece que de momento el uso de micro-ARNs como tratamiento de diseño racional antitumoral constituye una tecnología prometedora pero que requerirá un mayor desarrollo antes de poder ser implantada clínicamente.

Referencia: Gao QQ, et al. 6mer seed toxicity in tumor suppressive microRNAs. Nat Comm. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-018-06526-1

 

 

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