Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Biología Molecular de Viena han identificado un proceso biológico, específico de humanos, responsable de las alteraciones cerebrales que caracterizan a la esclerosis tuberosa, trastorno genético que cursa con epilepsia y otros síntomas neuropsiquiátricos. Mediante la utilización de organoides cerebrales, el equipo ha identificado una célula nerviosa propia de humanos especialmente sensible a la alteración genética que causa la enfermedad y plantea una posible solución terapéutica.

Investigar lo que ocurre durante el desarrollo cerebral humano y entender la importancia de cada proceso y función sobre sus componentes es uno de los principales retos de la neurociencia.  Los modelos animales, especialmente los de ratón y primates no humanos han contribuido a realizar numerosos avances. No obstante, no son perfectos, ya que no reproducen de forma perfecta lo que ocurre en el cerebro humano.

Ante la imposibilidad de estudiar in vivo lo que ocurre en el desarrollo cerebral humano, una aproximación que ha cobrado gran interés durante los últimos años, es el desarrollo de organoides cerebrales humanos, modelos tridimensionales derivados de células madre que capturan características propias del cerebro (como la organización entre células) y permiten estudiar el desarrollo cerebral y la progresiva diferenciación de las células nerviosas humanas en un entorno más parecido al real que otros modelos.

Recientemente la utilización de organoides cerebrales ha permitido desvelar un mecanismo relacionado con el desarrollo de la esclerosis tuberosa. Este trastorno de origen genético está caracterizado por el crecimiento de tumores no cancerosos en diversas partes del cuerpo, entre ellas, regiones concretas del cerebro, como la corteza cerebral. La mayor parte de los pacientes presenta epilepsia de inicio temprano que puede ir acompañada de otros trastornos neuropsiquiátricos como problemas del aprendizaje o autismo.

El desarrollo de esclerosis tuberosa deriva de la presencia de ciertas mutaciones en los genes TSC1 y TSC2, los cuales codifican para dos proteínas hamartina y tuberina, que interaccionan entre sí y controlan el crecimiento y proliferación celular. Los pacientes con esclerosis tuberosa presentan una única copia funcional de TSC1 o TSC2 y hasta el momento se pensaba que la aparición de la enfermedad dependía de que se produjera una mutación que inactivara la copia sana del gen. En ausencia de actividad de TSC1 o TSC2 las células perderían el control y se producirían los crecimientos anómalos de tejido característicos de la enfermedad.

Sin embargo, algunos datos apuntaban a que el mecanismo propuesto de desarrollo de la esclerosis tuberosa podía ser algo diferente. Por una parte, los modelos animales que intentaban reproducir la enfermedad no capturaban todos los síntomas y por otra, al analizar las lesiones tuberosas de los pacientes no se detectaba la aparición de mutaciones en la copia funcional. En esta situación, el equipo dirigido por Jürgen A Knoblich se planteó utilizar organoides cerebrales humanos para intentar reproducir el desarrollo de la enfermedad.

El origen de la esclerosis tuberosa en un nuevo tipo de célula nerviosa

Los investigadores generaron organoides de cerebro a partir de células de pacientes con mutaciones en el gen TSC2 y observaron que a través de este modelo podían reproducir la formación de tumores cerebrales y alteraciones de la corteza cerebral características de la enfermedad.

Para obtener una visión más precisa de lo que ocurría en los organoides, el equipo realizó secuenciación de ARN de células individuales, aproximación que permitió identificar una población de células progenitoras neurales, responsables de la esclerosis tuberosa. Estas células, denominadas CLIP por su localización durante el desarrollo, son especialmente susceptibles a la reducción en los niveles del complejo formado por TSC1y TSC2.

A partir de los datos obtenidos en organoides y datos de expresión de tejido fetal los investigadores proponen un modelo de origen de la enfermedad que han validado en tejido post mortem de pacientes. El equipo plantea que, en condiciones normales, durante la gestación, las células CLIP residentes en la eminencia ganglionar caudal, generan interneuronas que migran hacia la corteza cerebral. Ante la inactivación de una de las copias de TSC2 (y previsiblemente de TSC1, como ocurre en las personas con esclerosis tuberosa) las células CLIP comienzan a proliferar de forma excesiva, dando lugar a las lesiones tuberosas, así como a un exceso de interneuronas que se desplazan hacia la corteza, generando malformaciones en esta última.

Implicaciones del estudio en diagnóstico genético y tratamiento

Los resultados del trabajo implican que el origen de la enfermedad no requiere que se produzca una segunda mutación en TSC1 o TSC2. Una sola copia inactivada es suficiente para inducir la proliferación de las células CLIP.  No obstante, los investigadores han encontrado que sí es posible que se altere la copia sana de TSC2 durante la progresión tumoral, aunque no a través de una mutación somática común como se pensaba, sino mediante del intercambio de regiones genómicas entre cromosomas homólogos. Esto indica que la identificación de mutaciones en TSC1 y TSC2 en los pacientes sigue siendo relevante a nivel clínico.

En este caso, además, los resultados obtenidos podrían derivar en el diseño de nuevas aproximaciones terapéuticas. El equipo ha observado que las células CLIP dependen de la señalización mediada por el receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) y que la inhibición de esta ruta reduce la carga de crecimiento descontrolado característico de la enfermedad.

Un mecanismo específico del cerebro humano

Interesantemente, las células CLIP no están presentes en ratón, lo que explica por qué los modelos en esta especie no recogen las características completas de la esclerosis tuberosa y pone de manifiesto la relevancia de investigar procesos cerebrales humanos en organoides cerebrales humanos.

Tal y como indican los investigadores, el trabajo muestra que el análisis de los trastornos genéticos del neurodesarrollo puede derivar en conocimiento sobre aspectos fundamentales del desarrollo humano y pone de manifiesto la necesidad de utilizar modelos humanos para identificar los mecanismos de enfermedades que implican procesos no presentes en otros mamíferos, como ha ocurrido con las células CLIP y la esclerosis tuberosa.

Ante los resultados obtenidos, los investigadores especulan si otros trastornos psiquiátricos humanos como el autismo o la esquizofrenia podrían estar relacionadas con procesos específicos humanos. “Proponemos que procesos específicos del desarrollo cerebral de humanos podrían estar relacionados con otros trastornos cerebrales conocidos para los que en la actualidad no hay terapia”, destaca Jürgen Knoblich. “Como siguiente paso planeamos investigar esos trastornos utilizando nuestros modelos de organoides cerebrales y esperamos que este sistema modelo de humanos aportará alguna luz sobre los procesos específicos que regulan esos trastornos y hemos pasado por alto durante demasiado tiempo”.

Referencia: Eichmüller OL, et al. Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects. Science. 2022 Jan 28;375(6579):eabf5546. doi: 10.1126/science.abf5546.

Fuente: Not all brains are equal: Why the human brain is more vulnerable to disease. https://www.oeaw.ac.at/imba/research-highlights/news/not-all-brains-are-equal-why-the-human-brain-is-more-vulnerable-to-disease

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos, como el de “Genómica en Enfermedades Raras“, y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.