Amparo Tolosa, Genotipia

Los recientes avances en el campo de la genética y la reproducción asistida empiezan a plantear como algo posible o cercano situaciones que hasta hace poco tiempo parecían pertenecer al mundo de la ciencia ficción. Una de las más controvertidas y polémicas es el análisis genético de embriones generados in vitro, para predecir futuras enfermedades.

En medio de esta controversia un equipo de investigadores de la empresa MyOme proponen una estrategia para obtener el genoma completo de embriones de pocas células y estimar el riesgo que ofrece dicho genoma en el desarrollo de doce enfermedades comunes.

El diagnóstico genético más temprano

Analizar el ADN de un embrión de pocas células y predecir qué enfermedades podría tener al desarrollarse en una persona adulta ya es una realidad a pequeña escala. En eso consiste el diagnóstico preimplantacional que se realiza en las clínicas reproductivas.

Hoy en día, es posible analizar los embriones generados por fecundación in vitro y descartar aquellos con anomalías cromosómicas que comprometan su supervivencia (aunque una alteración cromosómica no siempre implica que el embrión no pueda desarrollarse normalmente). Igualmente, cuando los progenitores son portadores de mutaciones de alto riesgo para enfermedades como el Huntington o las talasemias y existe una probabilidad elevada de tener un hijo con estas enfermedades genéticas, es posible analizar el ADN de los embriones para seleccionar aquellos que no sean portadores de la mutación.

Debido a la frecuencia con que se presentan estas enfermedades genéticas en la población, el análisis de secuencias concretas en embriones de fecundación in vitro no está extendido. Sin embargo, esta situación podría cambiar. Algunas clínicas reproductivas están empezando a ofrecer a los futuros padres la posibilidad de estimar el riesgo genético de cada embrión a enfermedades comunes como la diabetes, el alzhéimer, la enfermedad coronaria o algunos tipos de cáncer (en las que intervienen múltiples factores genéticos), y seleccionar los embriones deseados según los resultados.

Esta situación ha llevado a que en los últimos meses la Sociedad Europea de Genética Humana y otras instituciones hayan manifestado su rechazo a la utilización de valores de riesgo poligénico en pruebas prenatales, argumentando que la ciencia de esta práctica es incierta y existen diversas implicaciones éticas.

Una nueva estrategia para secuenciar y analizar el ADN de embriones

En medio de la controversia sobre el análisis de embriones generados in vitro, un reciente trabajo de la empresa MyOme, publicado en Nature Medicine, plantea precisamente una estrategia para facilitar la obtención del genoma completo de embriones de pocas células y estimar el riesgo genético a desarrollar doce enfermedades comunes.

Exactamente, el equipo no ha secuenciado el genoma completo de los embriones, sino que lo ha inferido a partir de diversos conjuntos de datos: por una parte, del análisis del ADN del embrión de interés y de varios embriones hermanos, y, por otra, de los genomas de los progenitores.

Los genomas de los embriones hermanos se utilizaron para generar un andamio molecular del genoma y luego utilizaron los genomas de los progenitores para estimar en qué posiciones podía haberse producido la recombinación de material genético que tiene lugar durante la formación de los gametos. La secuencia final se definió con información extraída del embrión de interés. De esta forma, con una mínima cantidad de ADN del embrión de interés (de una o unas pocas células) fue posible estimar la secuencia completa.

Los investigadores analizaron 110 embriones de 10 parejas, de los cuales 10 (uno por pareja) fue transferido a la madre y derivó en un bebé. Una vez inferido el genoma del embrión los investigadores estimaron los valores de riesgo poligénico para doce enfermedades comunes a partir de su perfil genético. Estas enfermedades incluían diversos tipos de cáncer, así como enfermedades cardiovasculares, metabólicas o autoinmunes.

Por último, el equipo comparó los resultados obtenidos a partir del genoma inferido del embrión, con los del genoma del correspondiente bebé nacido. En esta comparación, los investigadores observaron una precisión de más del 97% para las posiciones genómicas relevantes para los valores poligénicos.

¿Es posible predecir enfermedades como la diabetes en embriones?

De momento, la ciencia es imprecisa, como reconocen los autores del trabajo, en concordancia con otros expertos. Todavía no se conocen con exactitud todos los factores implicados en las enfermedades complejas, por lo que cualquier valor de riesgo poligénico que se obtenga no captura todo el componente genético de una enfermedad común como pueda ser la diabetes. E incluso aunque se conocieran, hay que recordar que en muchas de ellas el componente ambiental tiene un peso importante, a menudo mucho mayor que el componente genético. Y, por otra parte, se desconoce en qué ambiente crecerá la persona correspondiente al embrión analizado, y si en ese otro ambiente su componente genético tendrá el impacto estimado. Este factor es importante porque los valores de riesgo poligénicos disponibles en la actualidad derivan de personas que han crecido y han estado expuestas a una serie de factores ambientales que no necesariamente serán los de los niños que nazcan en la actualidad.

Los investigadores defienden que sus resultados muestran que es posible obtener el genoma completo de embriones y estimar valores de riesgo poligénico para enfermedades a partir de él. También apuntan a que, en el futuro, esta aproximación podría ser utilizada para predecir el riesgo genético en embriones a futuras enfermedades como una aproximación para personas con historia familiar de diversas enfermedades que opten a la fecundación in vitro. Es decir, podría ser una opción en el futuro, pero todavía no.

Para llegar a esa posibilidad será necesario que mejore el conocimiento genético de las enfermedades complejas y aumente el poder predictivo de los valores de riesgo poligénico. Además, habría que considerar también que el ambiente futuro en el que crezca la persona

Las limitaciones de los análisis poligénicos en embriones

Dentro de las posibles mejoras a su estrategia, a nivel técnico el equipo de MyOme señala que de momento está limitada a la variación genética heredada y a aquellos embriones que no muestran mosaicismo o alteraciones en el número de cromosomas. Por otra parte, reconocen que la posible efectividad de sus resultados sería limitada en poblaciones no europeas, ya que la mayor parte de los estudios en los que se basan las estimaciones de riesgo poligénico se han realizado en población europea.

Pero  quizás, las consideraciones más relevantes de los investigadores son aquellas dirigidas a la utilización clínica de valores poligénicos en embriones generados por fecundación in vitro. La primera de ellas es que, aunque sea posible calcularlos, todavía no se ha probado la utilidad clínica de utilizar valores de riesgo poligénicos para reducir el riesgo de que se produzcan enfermedades. Por una parte, los valores de riesgo poligénico están basados en el ADN de personas individuales no relacionadas entre sí y se desconoce si pudiera haber diferencias significativas entre miembros de la misma familia, o en el caso de los embriones obtenidos por fecundación in vitro, entre hermanos. Esta cuestión es importante, porque podría ocurrir que todos los embriones de una pareja tuvieran un riesgo similar a desarrollar las enfermedades analizadas, en cuyo caso no valdría la pena seleccionar unos embriones frente a otros.

En el caso de que sí se probara la utilidad clínica de seleccionar embriones en función de los valores de riesgo poligénico, los autores del trabajo plantean que su utilización podría plantear cuestiones éticas importantes, como por ejemplo quién podría permitírselo. Respecto a esta cuestión en un comentario paralelo, publicado también en Nature Medicine, Josephine Johnston y Lucas J. Matthews, del Centro Hastings de Investigación en Bioética, señalan que esta consideración exagera el potencial de reducir la incidencia de la enfermedad, además de desviar la atención de la importancia de los factores ambientales y sociales que intervienen en las enfermedades comunes, y la responsabilidad personal de actuar sobre ellos.

Josephine Johnston y Lucas J. Matthews también destacan la dificultad del asesoramiento genético en un escenario clínico que se plantee realizar valores de riesgo poligénico en diagnóstico genético preimplantacional. Todos los participantes en el estudio de MyOme recibieron asesoramiento genético previo y completaron una encuesta para valorar su comprensión y beneficio percibido. No obstante, como razonan Johnston y Matthews, las clínicas de fertilidad posiblemente no tengan el tiempo y recursos para ayudar a que los pacientes comprendan los riesgos y limitaciones de esta práctica, comprometiendo su capacidad para dar un consentimiento verdaderamente informado.

En otro comentario paralelo al artículo, cinco investigadores del Centro para la Reproducción Humana de Nueva York y otras instituciones analizan las evidencias científicas de las pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales y reivindican que estas pruebas consideren los avances en el conocimiento realizados en los últimos años, sean transparentes y estén reguladas de forma apropiada. Los investigadores reclaman que en medicina reproductiva los valores de riesgo poligénico se han ofrecido al público sin una validación previa y sin una discusión adecuada sobre sus potenciales consecuencias en la sociedad.

En resumen, parece cada vez más claro que hay cierta tendencia o interés hacia el desarrollo de pruebas genéticas preimplantacionales que estimen el riesgo poligénico a desarrollar ciertas enfermedades. En este contexto, instituciones y expertos se muestran unánimes en que todavía no hay evidencias científicas suficientes para su utilización en la práctica clínica y reclaman una regulación adecuada que considere todas las implicaciones científicas y sociales.

Referencias:

Kumar, A., Im, K., Banjevic, M. et al. Whole-genome risk prediction of common diseases in human preimplantation embryos. Nat Med 28, 513–516 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01735-0

Gleicher, N., Albertini, D.F., Patrizio, P. et al. The uncertain science of preimplantation and prenatal genetic testing. Nat Med 28, 442–444 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01712-7

Johnston, J., Matthews, L.J. Polygenic embryo testing: understated ethics, unclear utility. Nat Med 28, 446–448 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01743-0

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