La mayor parte de los cánceres de mama son positivos para el receptor de estrógenos α y dependen del mismo para su proliferación. En este tipo de cáncer es muy común la utilización del fármaco tamoxifeno como adyuvante, para disminuir el riesgo tras el tratamiento primario de que el cáncer vuelva. Sin embargo, a pesar de la efectividad de este compuesto en la mayoría de los pacientes, aproximadamente un tercio desarrolla resistencia, con la consiguiente reaparición de la enfermedad.

Con el objetivo de determinar las bases genéticas responsables de la resistencia al tamoxifeno un equipo del Instituto Holandés del Cáncer ha descubierto que la pérdida del gen USP9X (ubiquitin specific peptidase 9, X-linked) en las células del cáncer de mama confiere resistencia al tamoxifeno e identificado un perfil genético con valor pronóstico para el tratamiento de la enfermedad con éste fármaco.

El primer paso de los investigadores fue determinar si la resistencia al tamoxifeno estaba asociada a la pérdida de ciertos genes. Para ello utilizaron una línea de células de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos y llevaron a cabo un rastreo de pérdida de función mediante RNA de interferencia, en el que infectaron las células con fragmentos de ARN diseñados para silenciar genes específicos. Las células en las que se silenció el gen USP9X proliferaron tras el tratamiento con tamoxifeno (que induce el arresto celular) indicando la función del gen USP9X como necesaria para evitar resistencia al tratamiento.

A continuación, el equipo analizó el efecto de atenuar la función de USP9X en presencia de tamoxifeno y observó que la disminución de la función del gen aumenta la interacción del receptor de estrógenos α con la cromatina modificando la expresión de un grupo particular de genes. El análisis de expresión de los genes tras la disminución de la actividad de USP9X permitió diseñar un perfil genético de expresión diferencial en las células de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos respecto a su resistencia al tamoxifeno.

Finalmente, probaron el perfil genético obtenido en muestras de una base de datos pública con información sobre 250 pacientes con cáncer de pecho positivo para el receptor de estrógenos y evolución conocida de la enfermedad. La clasificación en base a la firma genética separó los pacientes en dos grupos, identificando uno de ellos como aquellos pacientes con una respuesta pobre ante el tratamiento con tamoxifeno.

Los resultados del estudio desvelan un nuevo papel para USP9X como mediador de la respuesta al tamoxifeno en el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos y proporcionan una herramienta para identificar pacientes que vayan a desarrollar una respuesta no adecuada al tratamiento con este fármaco. Una limitación es que la firma genética obtenida no permite predecir la respuesta al tratamiento en pacientes que no han recibido terapia con dicho fármaco, lo que hace pensar que el perfil es específico una vez iniciado el tratamiento. No obstante de probarse su eficacia, podría permitir el planteamiento de tratamientos alternativos antes de un desarrollo de la resistencia avanzado.

En la actualidad el equipo está validando los resultados, con datos de un ensayo clínico prospectivo y confían en completar la validación a finales de año. Si resulta positiva, el siguiente paso podría ser su implementación clínica.

Referencia: Oosterkamp HM, et al. USP9X Downregulation Renders Breast Cancer Cells Resistant to Tamoxifen. Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):3810-20. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1960.

Fuente: http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=567#.U8vbIrHUXjh