Amparo Tolosa, Genética Médica News

Investigadores de la Universidad de Tokio acaban de definir una nueva forma de hipoplasia adrenal sindrómica causada por mutaciones en el gen SAMD9.

La hipoplasia adrenal sindrómica es un desorden hereditario poco frecuente caracterizado por el fallo de las glándulas adrenales, responsables de la producción de diversas hormonas. Hasta el momento se han identificado diferentes genes relacionados tanto con la forma no sindrómica de la enfermedad, como con la forma sindrómica, que incluye otros rasgos además de los limitados a las glándulas adrenales. Sin embargo, las causas genéticas de aproximadamente un 30% de los pacientes permanecen sin esclarecer.

Con el objetivo de descubrir nuevos genes causales de la hipoplasia adrenal, los investigadores secuenciaron el exoma completo de 6 pacientes para los que no se había identificado ninguna de las mutaciones ya descritas anteriormente. El análisis bionformático de los datos de secuenciación obtenidos reveló que cuatro de ellos presentaban mutaciones en el gen SAMD9. Además, al ampliar el número de pacientes, el equipo encontró mutaciones en el mismo gen en siete pacientes más. Las mutaciones identificadas no se encuentran en ninguna base de datos con información del genoma humano, ni tampoco fueron detectadas en 400 controles de la misma población a la que pertenecían los pacientes.

Los 11 pacientes con mutaciones en SAMD9 compartían las mismas características clínicas (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, fenotipo genital y enteropatía) además de la hipoplasia, lo que llevó a los investigadores a proporner un nuevo término, MIRAGE, para definir el síndrome. En todos los casos además, el síndrome estaba causado por mutaciones de novo, no presentes en los progenitores.

Además, puesto que el síndrome observado en los pacientes analizados en el estudio, difiere claramente con el causado por mutaciones inactivadoras del gen SAMD9 (que resultan en un desorden autosómico recesivo denominado calcinosis tumoral familiar, caracterizado por la formación de depósitos de calcio en la piel y mucosas) los investigadores plantean que las mutaciones que causan el nuevo síndrome con hipoplasia adrenal son activadoras o tóxicas.

El análisis funcional de las mutaciones en el gen SAMD9 reveló que éstas producen una sobreactivación de la represión del crecimiento mediada por SAMD9. Los fibroblastos derivados de pacientes con el síndrome MIRAGE crecían de forma más lenta y mostraban anormalidades estructurales y funcionales en el sistema de endosomas (conjunto de compartimentos vesiculares en el interior de la célula donde se distribuyen y mantienen sustancias para su utilización, reciclaje o degradación).

Por último, los investigadores describen en dos de los pacientes el primer caso de adaptación mediante aneuploidía en humanos. Estos pacientes desarrollaron síndrome mielodisplásico con pérdida del cromosoma 7 portador de la mutación en el gen SAMD9. Puesto que las mutaciones identificadas dan lugar a una restricción del crecimiento, los investigadores argumentan que la pérdida del cromosoma 7 en el que se encuentra el gen SAMD9 mutante se produjo en los pacientes como una adaptación. Las células en las que se había perdido la mutación podrían ganar ventajas en supervivencia respecto a las células con las mutaciones.

Referencia: Narumi S, et al. SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet. 2016. Doi: 10.1038/ng.3569