Nuevo síndrome genético causado por mutaciones en el gen EIF5A

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores de la Universidad de Manchester describen cómo ciertas mutaciones en una sola copia del gen EIF5A producen una nueva enfermedad genética para la que han identificado la espermidina como potencial tratamiento.

Identificar una enfermedad rara y encontrar un potencial tratamiento para la misma poco después no es habitual. Tampoco lo es encontrar variaciones genéticas que causan enfermedades humanas en un gen que hasta la fecha se consideraba esencial y prácticamente intolerante al cambio genético. Un reciente estudio dirigido por la Universidad de Manchester y publicado en Nature Communications ha conseguido ambos logros al encontrar que algunas mutaciones de novo en el gen EIF5A producen un síndrome hereditario mendeliano que, según indican los estudios funcionales en pez cebra, podría tratarse con la proteína espermidina.

 

síndrome genético EIF5A
Un trabajo publicado en Nature Communications ha identificado una nueva enfermedad genética causada por mutaciones en el gen EIF5A y señala a la espermidina como potencial tratamiento. Imagen: Genotipia.

 

 

Identificación de una nueva enfermedad

Los investigadores describen la identificación de 7 pacientes con varias combinaciones de retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, microcefalia y dimorfismo craneofacial en los que el análisis genómico reveló como causa del trastorno la presencia de ciertas variantes del gen EIF5A en heterocigosis.

EFI5A codifica para un factor proteico esencial para la síntesis de proteínas, especialmente la de aquellas con fragmentos con residuos consecutivos de prolina. El aumento de expresión de EIF5A se habían asociado previamente a ciertos tipos de cáncer, pero hasta el momento no se había relacionado ninguna variante germinal con una enfermedad o trastorno humano.

A través de experimentos en levadura, los investigadores encontraron que las variantes identificadas producen una pérdida de función de la proteína que lleva a que su interacción con los ribosomas no sea la adecuada y se comprometa la síntesis de proteínas con fragmentos de poliprolina. Dentro de los posibles mecanismos de alteración de la función de la proteína producida se encuentra la alteración de una modificación exclusiva de la proteína consistente en una hipusinación.

El equipo de investigadores detectó también que existe un enriquecimiento de genes asociados a microcefalia que codifican para proteínas con fragmentos de poliprolinas. Este resultado es relevante ya que la microcefalia es la manifestación más consistente del síndrome presente en los 7 pacientes.

El siguiente paso de los investigadores fue encontrar un posible tratamiento. “Estábamos intrigados por este resultado y queríamos entender cómo los cambios en este gen estaban causando la enfermedad”, destaca Victor Faundes, investigador de la Universidad de Manchester. “Pensamos que si podíamos identificar el mecanismo de la enfermedad quizás podríamos desarrollar un tratamiento para nuestros pacientes”.

La espermidina, un potencial tratamiento para la falta de función de eIF5A

El equipo se planteó si la espermidina, aislada por primera vez a partir de semen, podría aliviar los efectos de la falta de función de la proteína eFI5A. Las poliamidas como la espermidina contribuyen a que la síntesis proteica se realice de forma correcta. Además, la espermidina es necesaria para la hipofusinacion de eIF5A.

El tratamiento con espermidina de cultivos de células de levadura portadoras de variantes de eIF5A equivalentes a las presentes en los pacientes, mejoró la expresión de proteínas con segmentos de poliprolina, recuperando parcialmente la función de EIF5A. A continuación, el equipo de investigadores desarrolló también un modelo en pez zebra, con el gen equivalente a EFI5A mutado, que reproducía algunas de las características de la enfermedad. Tras el tratamiento con espermidina, se observó una mejora parcial del fenotipo, lo que apoya el potencial terapéutico del compuesto.

Aplicaciones clínicas de los resultados

Los resultados del trabajo identifican ciertas variaciones en EIF5A como responsables de un síndrome genético causados por la síntesis alterada de proteínas con fragmentos de poliprolina y señalan a la espermidina como tratamiento potencial. Los investigadores señalan que la identificación de otros pacientes con el trastorno hereditario será esencial para mejorar el conocimiento sobre los mecanismos biológicos implicados en el mismo. Una de las limitaciones del estudio fue no poder investigar la efectividad de la espermidina en células de pacientes.

Mientras se demuestra y evalúa la efectividad de la espermidina en el tratamiento de la condición, las aplicaciones del estudio en el diagnóstico genético son inmediatas para la práctica clínica. “Es un resultado importante que proporciona por primera vez un diagnóstico preciso para estos pacientes, al igual que un potencial tratamiento”, señala Siddharth Banka, investigador en la Universidad de Manchester y director del estudio. “No sabemos cuanta más gente sufre de esta condición nueva y sin nombre, pero tenemos la sensación de que hay más pacientes en Reino Unido y alrededor del mundo que están esperando a ser diagnosticados”.

Artículo científico: Faundes V, et al. Impaired eIF5A function causes a Mendelian disorder that is partially rescued in model systems by spermidine. Nat Comm. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21053-2

 

Fuente: Compound isolated from human sperm could treat genetic disorder. https://www.manchester.ac.uk/discover/news/compound-isolated-from-human-sperm-could-treat-genetic-disorder/

 

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