Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel ha determinado que un fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), puede ralentizar la destrucción típica de ciertas células cerebrales que ocurre en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1).

La NPC1 es una enfermedad rara causada por mutaciones en el gen NPC1 que afecta al almacenamiento de lípidos. Los pacientes con NPC1 son incapaces de movilizar correctamente los lípidos en sus células, lo que provoca, en última instancia, el deterioro de ciertas células nerviosas, como es el caso de las células de Purkinje. La muerte de las células nerviosas deriva, progresivamente, en cierta dificultad para controlar los movimientos, problemas para tragar, enfermedades hepáticas y pulmonares, deterioro intelectual y finalmente la muerte. Actualmente no existe una cura para la NPC1 y, hasta hace poco, no existían siquiera tratamientos que ralentizasen el progreso de la enfermedad.

Un estudio publicado el pasado 16 de noviembre en la revista Molecular Genetics and Metabolism ha demostrado que el riluzol, un fármaco para la ELA, tiene efectos beneficiosos en modelos de ratón con NPC1.

La acumulación postsináptica del glutamato, el posible origen de algunos de los síntomas de la NPC1

En el trabajo, el equipo de investigadores comparó la expresión genética en modelos de ratón con NPC1 y ratones sanos. El análisis reveló, en ratones con NPC1, una expresión disminuida del gen Slc1a3, que codifica para el transportador de glutamato EAAT1. Esta proteína es la encargada de disminuir los niveles de glutamato en el espacio postsináptico.

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio esencial para la activación de ciertas células del sistema nervioso, pero su acumulación en el espacio sináptico puede llegar a ser neurotóxica. Esta acumulación de glutamato puede provocar ataxia episódica de tipo 6, una disfunción cerebelar progresiva similar a la que ocurre en pacientes con NPC1.

 La administración de riluzol incrementa un 12% la supervivencia media en ratones con NPC1

Para determinar si la acumulación de glutamato en el espacio postsináptico estaba o no implicada en el desarrollo de algunos de los síntomas típicos de la NPC1, los autores trataron a los ratones con NPC1 con dos fármacos diferentes: ceftriaxona y riluzol. El primero de ellos es un antibiótico capaz de aumentar la actividad de Slc1a2, un transportador alternativo de glutamato. El segundo es un antagonista del glutamato capaz de inhibir la liberación de glutamato al espacio postsináptico que se utiliza como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Tras el tratamiento, los autores obtuvieron resultados diferentes para cada uno de los dos fármacos. En el caso de los ratones con NPC1 tratados con ceftriaxona el equipo encontró un aumento en la expresión de Slc1a2, pero no observó ningún efecto beneficioso en el progreso de la enfermedad. Al contrario que con el primer fármaco, los autores observaron un incremento de la supervivencia media de un 12% en ratones con NPC1 tratados con riluzol.

Los resultados de este estudio sugieren la utilización de riluzol como potencial tratamiento para algunos de los síntomas neurológicos de la NPC1. Tal y como explican los autores, la readaptación de este fármaco aprobado como tratamiento para la ELA puede proporcionar un enfoque terapéutico novedoso para disminuir la progresión de la enfermedad en pacientes con NPC1.

Artículo original: Cougnoux A, et al. Reduction of glutamate neurotoxicity: A novel therapeutic approach for Niemann-Pick disease, type C1. Mol Genet Metab. 2021 Nov 16:S1096-7192(21)00826-X. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2021.11.008.

 Fuente: Repurposed ALS drug shows promise in mouse model of rare childhood genetic disorder. National Institutes of Health. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/repurposed-als-drug-shows-promise-mouse-model-rare-childhood-genetic-disorder#:~:text=Riluzole%2C%20a%20drug%20approved%20to,a%20study%20in%20mice%20by

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