Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Hospital Monte Sinaí han estimado con qué frecuencia la presencia de una variante genética patogénica se traduce en el desarrollo de una enfermedad, con resultados sorprendentes: en general, apenas un 7%.

Desde hace años, cuando los investigadores clínicos identifican una nueva variante genética en el contexto de un paciente, etiquetan esa variante como beneficiosa, potencialmente beneficiosa, de significado incierto, potencialmente patogénica o patogénica, según la información disponible hasta la fecha. Esta información puede resultar útil para tomar decisiones clínicas cuando se detecta la variante en cuestión en otra persona. Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado en detalle en qué medida la presencia de estas variantes se traduce en enfermedad  en la población general, o que probabilidad tiene una persona aleatoria portadora de tener la enfermedad.

Para resolver esta cuestión un equipo de investigadores del Hospital Monte Sinaí ha analizado los datos de secuenciación de 72434 personas, disponibles en diferentes biobancos junto con datos clínicos sobre su salud. El genoma de los participantes incluía 37780 variantes clínicas, de las cuales 5360 implicaban alelos patogénicos o de pérdida de función relacionados con 157 enfermedades.

Al analizar la presencia de las variantes clínicas patogénicas o de pérdida de función respecto a la manifestación de una enfermedad, los investigadores encontraron que en la mayoría de los casos la presencia de la variante estaba asociada a una diferencia menor o igual al 5% en el riesgo a tener la enfermedad. Esto implica que, en líneas generales, la diferencia en el riesgo a  desarrollar la enfermedad entre una persona portadora y una persona no portadora es menor del 5%.  Además, la penetrancia media de las variantes (la probabilidad de que la variante implique un diagnóstico de enfermedad en el portador) era del 6.9%.

“Al principio me sorprendieron mucho los resultados. Los riesgos que descubrimos eran menores de lo que esperábamos”, indica Ron Do, profesor de Ciencias Genéticas y Genómicas y miembro del Instituto Charles Bronfman de Medicina Personalizada en la Facultad de Medicina Icahn Monte Sinaí y uno de los directores del trabajo. “Estos resultados plantean cuestiones sobre cómo deberíamos clasificar el riesgo de estas variantes”.

Aunque los resultados globales indican que el impacto de las variantes patogénicas sobre el desarrollo de enfermedades podría ser menor de lo que se esperaba, los investigadores encontraron que algunas variantes individuales sí proporcionan un riesgo elevado a ciertas enfermedades. Este es el caso, por ejemplo, de variantes en genes conocidos por su relación con enfermedades como BRCA1, BRCA2 y PALB2, relacionados con el cáncer de mama familiar.

Además, los investigadores han encontrado que el riesgo de las variantes a causar enfermedades se ve influido por variables como la edad (en enfermedades de aparición tardía), el origen poblacional o el sexo.

Los resultados del trabajo plantean la necesidad de conocer la penetrancia de una variante patogénica antes de tomar decisiones clínicas importantes para una persona portadora. Desafortunadamente, no siempre es posible disponer de información sobre la penetrancia. Los investigadores reconocen que será necesario realizar más estudios para refinar la interpretación de variantes y la evaluación clínica en las personas portadoras de variantes de pérdida de función o patogénicas. “Aunque se necesita más investigación sentimos que este estudio es un buen primer paso hacia proporcionar a los doctores y sus pacientes la información exacta y filtrada que necesitan para realizar diagnósticos más precisos”, señala Do.

Referencia: Forrest IS, et al. Population-Based Penetrance of Deleterious Clinical Variants. JAMA. 2022 Jan 25;327(4):350-359. doi: http://dx.doi.org/10.1001/jama.2021.23686

Fuente: Most “Pathogenic” Genetic Variants Have a Low Risk of Causing Disease. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2022/most-pathogenic-genetic-variants-have-a-low-risk-of-causing-disease

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