Tres recientes investigaciones han identificado genes relacionados con la progresión del cáncer de próstata que abren vías para la oncología de precisión. 

El cáncer de próstata es una de las principales causas de mortalidad entre hombres a nivel mundial. Se estima que  uno de cada ocho hombres desarrollará esta enfermedad en algún momento de su vida.  Aunque su progresión suele ser lenta, el cáncer de próstata puede volverse agresivo y derivar en metástasis, lo que complica notablemente su tratamiento. 

En los últimos años se han identificado diferentes genes relacionados con el desarrollo o progresión de este tipo de cáncer, así como con la resistencia al tratamiento. Sin embargo, todavía no se conocen todos los factores implicados. 

Recientes investigaciones han contribuido a conocer mejor los factores genéticos que intervienen en el cáncer de próstata, al identificar genes implicados en su progresión o metástasis. Este tipo de estudios contribuyen a mejorar el diagnóstico y abren nuevas vías para el desarrollo de tratamientos dirigidos y medicina personalizada para los pacientes

Deficiencia de KMT2C y metástasis en cáncer de próstata

En el primero de los estudios, investigadores de la Universidad de Aarhus han identificado que la pérdida de actividad del gen KMT2C es necesaria para la metástasis del cáncer de próstata. Los resultados se publican en Nature Communications.

El objetivo de los investigadores era estudiar la base genética y epigenética de la progresión del cáncer de próstata. Para ello, el equipo utilizó nuevos modelos de la enfermedad en ratón. En primer lugar, el equipo indujo el cáncer de próstata mediante la inactivación de cinco genes supresores de tumores frecuentemente alterados en humanos: Trp53, Pten, Rb1, Stk11 y RnaseL. En este caso, observaron que los tumores progresaban pero no derivaban en metástasis. Posteriormente, los investigadores inactivaron también en el tejido de la próstata tres genes con función epigenética (Zbtb16, Kmt2c, and Kmt2d). En este escenario, encontraron que la progresión del cáncer era la misma, pero además se producía metástasis.

A través de estos y otros experimentos, los investigadores concluyeron que la pérdida del gen Kmt2c era la responsable de que se produjeran las metástasis. Además, el equipo identificó una región del genoma regulada por Kmt2c y detectó dos genes situados en esta región implicados en la formación de metástasis: Odam y Cabs. 

Este estudio destaca la importancia de KMT2C en la progresión del cáncer, así como el potencial de la tecnología CRISPR, utilizada para editar el genoma e inactivar los genes de interés, para estudiar mecanismos complejos de la enfermedad. Además, subraya cómo la combinación de múltiples mutaciones en genes supresores de tumores y moduladores epigenéticos puede acelerar la progresión del cáncer y la formación de metástasis.

“Este gen es una prueba irrefutable en el desarrollo de la enfermedad, y podría constituir la base para examinar a los pacientes en el futuro”, ha señalado Martin K. Thomsen, investigador del  Departamento de Medicina de la Universidad de Aarhus  que ha dirigido el estudio. “Si el gen muta, existe el riesgo de que el paciente desarrolle metástasis. A largo plazo, podemos utilizar estos conocimientos para operar antes o vigilar más de cerca al grupo de pacientes.” 

En proyectos futuros los investigadores planean identificar las rutas funcionales en las que intervienen los genes Odam y Cabs1 durante la metástasis. Adicionalmente investigarán en mayor profundidad otros genes candidatos localizados en la región de interés. 

Deficiencia de ZNF397 y TET2 en el desarrollo de resistencia a tratamiento

En el segundo de los estudios, publicado en Cancer Discovery, investigadores del Centro Médico de la  Universidad UT Southwestern han identificado dos genes que actúan juntos para definir el comportamiento de las células del cáncer de próstata. 

En este caso los investigadores buscaban identificar factores genéticos que intervinieran en  la plasticidad celular que permite a algunos linajes de células de cáncer de próstata evadir los tratamientos frente a ellas. 

El equipo identificó que los genes ZNF397 y TET2 son fundamentales para esta plasticidad y la resistencia a terapia en cáncer de próstata. A partir de diversos experimentos se encontró que el déficit de actividad de ZNF397 induce la transición de las células tumorales desde un estado de dependencia de la señalización mediada por el receptor de andrógenos a una mayor dependencia de la proteína TET2. A través de su función reguladora de la metilación, TET2 contribuye a reprogramar las células haciéndolas más flexibles y adaptables. Y este estado favorece que adquieran resistencia a las terapias dirigidas al receptor de andrógenos. 

Los resultados del trabajo apuntan a TET2 como potencial diana terapéutica para contrarrestar la resistencia a la terapia dirigida al receptor de andrógenos en tumores con deficit de ZNF397. De hecho, los estudios preliminares en líneas celulares realizados por los investigadores indican que la inhibición de TET2 reduce la plasticidad de las células tumorales defectuosas para ZNF397. Su aplicabilidad en pacientes deberá evaluarse en ensayos clínicos. 

“La posibilidad de revertir este tipo de resistencia dirigiéndose a TET2 con fármacos ofrece nuevas vías para desarrollar tratamientos para pacientes con cáncer de próstata avanzado”, ha destacado Ping Mu, profesor de Biología Molecular en el centro médico de la Universidad UT Southwestern. “Estos conocimientos podrían conducir a ensayos clínicos que probaran inhibidores de TET2 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, mejorando potencialmente los resultados del tratamiento y aumentando las tasas de supervivencia”.

La actividad elevada de JUN retrasa el crecimiento del cáncer de próstata

El tercero de los estudios, realizado por investigadores de la Universidad Médica de Viena y publicado en la revista Molecular Cancer, revela que altos niveles del gen JUN ralentizan el crecimiento del cáncer de próstata. 

En este caso, los investigadores buscaban determinar la contribución de JUN en la progresión del cáncer de próstata. En otros tipos de cáncer una elevada actividad de JUN está relacionada con una progresión del cáncer. Sin embargo, a partir de muestras de pacientes y de modelos de ratón, el equipo observó que en cáncer de próstata se produce el efecto contrario. 

Los resultados del trabajo plantean que en el cáncer de próstata JUN actúa como gen supresores de tumores y frena la progresión tumoral a través de la regulación de genes relacionados con la inflamación o la senescencia.  “Descubrimos que JUN interviene significativamente en la regulación del cáncer de próstata al influir en la respuesta inmunitaria del organismo”, ha señalado Sabine Lagger, investigadora de la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena. 

Nuevos avances hacia terapias personalizadas

La identificación de los genes KMT2C, ZNF397, TET2 y JUN como factores críticos en la evolución del cáncer de próstata amplía el conocimiento sobre los mecanismos moleculares y genéticos que impulsan la progresión y metástasis del cáncer de próstata.  Además, también proporciona nuevas dianas para el desarrollo de terapias de precisión adaptadas a las características moleculares de los tumores. Estudios clínicos futuros deberán evaluar su efectividad real para los pacientes.

Artículos científicos

Cai, H., Zhang, B., Ahrenfeldt, J. et al. CRISPR/Cas9 model of prostate cancer identifies Kmt2c deficiency as a metastatic driver by Odam/Cabs1 gene cluster expression. Nat Commun 15, 2088. 2024. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46370-0

Xu Y, et al. ZNF397 Deficiency Triggers TET2-driven Lineage Plasticity and AR-Targeted Therapy Resistance in Prostate Cancer. Cancer Discov. 2024 Apr 8. doi: http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0539

Redmer T, et al. JUN mediates the senescence associated secretory phenotype and immune cell recruitment to prevent prostate cancer progression. Mol Cancer. 2024 May 29;23(1):114. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s12943-024-02022-x

Otras fuentes

Molecular switch linked to lineage plasticity, therapy resistance. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2024/june-prostate-cancer.html

Researchers identify important gene in the fight against prostate cancer. https://health.au.dk/en/display/artikel/forskere-finder-afgoerende-gen-i-kampen-mod-prostatakraeft

Prostate cancer: Protein identified to reduce tumour growth. https://www.meduniwien.ac.at/web/en/ueber-uns/news/2024/default-6e9bbc87ad/prostate-cancer-protein-identified-to-reduce-tumour-growth/

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