Victor Ambros y Gary Ruvkun han sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 por su descubrimiento de los microARNs y su papel en la regulación de la expresión de los genes.
El trabajo de Victor Ambros y Gary Ruvkun reveló un nivel de regulación de la actividad de los genes completamente nuevo, basado en microARNs. Este tipo de molécula pequeña de ARN actúa a nivel del ARN mensajero, inhibiendo su traducción en proteínas o promoviendo su degradación y tiene un papel esencial en el desarrollo y función de los organismos multicelulares.
En humanos, la alteración de la función de los microARNs se ha relacionado con diversas patologías, como el cáncer, y también se ha observado que mutaciones en los genes que los codifican pueden causar diversos trastornos. Dentro de las potenciales aplicaciones de los microARNs destaca el desarrollo de biomarcadores o de terapias para enfermedades.
La identificación de los microARNs definió un nuevo nivel de regulación de la expresión de los genes
El ADN de cada persona contiene las instrucciones para producir las proteínas que conforman sus células y tejidos. Cada célula está equipada con estas instrucciones, pero no todas expresan los mismos genes. Como organismos multicelulares complejos, los humanos disponemos de numerosas células especializadas que realizan funciones específicas. Así, los genes expresados en las células musculares no son exactamente los mismos que se expresan en las células nerviosas o en las células del hígado.
El control preciso de qué genes se expresan en cada célula, cuándo lo hacen y en qué cantidad, es un proceso esencial que permite que haya células especializadas, y facilita la adaptación del organismo a las condiciones ambientales o internas en las que se encuentra.
Uno de los mecanismos esenciales para regular la expresión de los genes, descubierto en los años 1960s es la existencia de ciertas proteínas que se unen a regiones específicas del ADN y favorecen o limitan la transcripción del ADN a ARN mensajero. Tres décadas después, el trabajo de Ambros y Ruvkun reveló un nivel de regulación de la actividad de los genes completamente nuevo, basado en un tipo de molécula pequeña de ARN no identificada hasta la fecha: los microARNS.
Del primer microARN a la identificación de su función
A finales de los años 1980s los ganadores del Premio Nobel de Medicina de 2024, Ambros y Ruvkun, trabajaban como investigadores postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, estudiando el gusano nematodo C. elegans, un modelo biológico que se caracteriza por su sencillez y por la presencia de tipos celulares especializados similares a los de organismos más complejos.
Ambos investigadores se interesaron en cómo se regula en el tiempo la expresión de los genes que controlan el desarrollo de C. elegans. Concretamente, estudiaron dos cepas de gusanos, con alteraciones en los genes denominados lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en la activación de ciertos programas genéticos durante el desarrollo. Victor Ambros demostró que el gen lin-4 actuaba como regulador negativo de lin-14, pero seguía sin conocerse cuál era el mecanismo de control.
Una vez establecido en su propio laboratorio en la Universidad de Harvard, Victor Ambros descubrió que lin-4 se trataba de un gen muy pequeño que producía una molécula de ARN sin las características habituales de los ARNs que codifican proteínas. Mientras tanto, Gary Ruvkun, establecido en su laboratorio del Hospital General de Massachusetts y la Universidad de Harvard, había encontrado que la regulación de lin-14 por parte de lin-4 no afectaba a la producción de ARN mensajero, sino que se producía después. Además, había una región del ARN mensajero de lin-14 que era necesaria para que lin-4 afectara a la producción de proteína.
Al poner en común sus resultados los investigadores encontraron que la secuencia de lin-4 era muy similar a la secuencia crítica del ARN mensajero de lin-14. De esta forma Victor Ambros y Gary Ruvkun plantearon que el pequeño ARN de lin-4 se emparejaba con su secuencia complementaria en el ARNm de lin-14 y bloqueaba su traducción en proteína. A partir de estudios funcionales más detallados, los investigadores comprobaron esta teoría y publicaron sus descubrimientos en dos artículos publicados en Cell.
Un mecanismo generalizado de los organismos multicelulares
Inicialmente los resultados de Victor Ambros y Gary Ruvkun no tuvieron un gran impacto. Se desconocía si la identificación del microARN y su función podría ser algo limitado a nematodos como C. elegans o se trataba de un mecanismo más extendido.
Siete años después del descubrimiento de lin-4, Gary Ruvkun identificó un nuevo microARN, que además de mostrar una secuencia conservada entre diferentes especies de animales (lo que suele apuntar a una función relevante), también se encontraba en diversos tejidos humanos.
La identificación del nuevo microARN indicaba que los microARNs podían tener más relevancia de la esperada y abrió un campo de interés para la investigación. En poco tiempo se empezó a rastrear la presencia de microARNs en todo tipo de tejidos y organismos y se encontró que los genes de microARNs habían evolucionado y se habían expandido a través de los genomas de los organismos multicelulares a lo largo de 500 millones de años. Quedó claro que los microARNs representan un amplío grupo de reguladores de la actividad génica.
En paralelo empezó a estudiarse la función reguladora de los microARNs, y se estimó su importancia para la formación de los diferentes linajes celulares. Además, se identificaron los mecanismos por los que se generan y actúan para regular la expresión del ARN mensajero, algunos de ellos compartidos con otros mecanismos de silenciamiento de genes mediados por ARN.
Relevancia de los microARNs en la salud humana
La importancia de los microARNs conlleva que su alteración pueda tener consecuencias negativas. En humanos se han identificado diferentes síndromes asociados a mutaciones en microARNs o en los componentes de la maquinaria celular asociada a su síntesis o función. Por ejemplo, el síndrome DICER1, causado por mutaciones en el gen DICER1, que codifica una proteína relevante para la producción de microARNs, aumenta la predisposición a desarrollar ciertos tumores. Y mutaciones en microARNs concretos se han relacionado con diversas enfermedades. Este es el caso de las mutaciones en el microARN miRNA-96 asociadas a pérdida auditiva o de miRNA-140-5p, que se relacionan con un trastorno esquelético.
Además de su relevancia como descubrimiento básico, la identificación de los microARNs y su papel en la regulación precisa de la expresión de los genes también tiene aplicaciones importantes en diagnóstico y tratamiento de enfermedades.
En los últimos años, se ha planteado la utilización de microARNs como biomarcadores de enfermedad o de respuesta a tratamiento. Uno de los ejemplos más recientes, es la identificación de una firma de microARNs que podría facilitar el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica a partir de una muestra de sangre. También se ha planteado la identificación de un microARN para detectar la miocarditis o identificar la resistencia al tratamiento con Sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular.
En cuanto al desarrollo de tratamientos, se ha planteado utilizar microARNs para silenciar la expresión de ARNs mensajeros que dan lugar a proteínas alteradas que causan enfermedades. Ejemplos de esta aproximación se están investigando en la displasia osificante progresiva y la distrofia miotónica.
Fuentes:
Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2024. https://www.nobelprize.org/
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi: http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi: http://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(93)90530-4
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