El desarrollo de fármacos está experimentando una transformación desde los modelos animales a modelos basados en la biología humana. Estrategias que utilizan o combinan células madre, organoides e inteligencia artificial buscan superar las limitaciones de la experimentación animal y mejorar la precisión y seguridad.
El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos se encuentra en un punto de inflexión estructural. Durante décadas, la industria ha dependido de modelos animales cuya aproximación a la fisiología y metabolismo humano, si bien útil, es limitada. Estos modelos han permitido importantes avances pero no replican con exactitud la biología y complejidad humana. Como resultado, compuestos que resultaban prometedores en etapas preclínicas no logran demostrar eficacia o seguridad cuando se trasladan a estudios con personas.
La tasa de fracaso de fármacos en los ensayos clínicos es superior al 90%. La falta de eficacia clínica explica aproximadamente el 55% de estos fallos. Y la toxicidad es responsable de otro 28%. Estos datos ponen de manifiesto la existencia de una desconexión entre los resultados obtenidos en el laboratorio y lo que finalmente sucede en el paciente, lo que se conoce como brecha traslacional.
En la actualidad, esta brecha ha crecido, debido en gran medida a la aparición de terapias que actúan sobre dianas moleculares o rutas biológicas que son exclusivas de la especie humana y están ausentes en los animales. Si el objetivo molecular al que debe unirse el fármaco no existe en el modelo animal, este deja de ser una herramienta útil para predecir si el medicamento funcionará o será seguro en humanos.
En este contexto, han surgido nuevas estrategias o metodologías basadas en la biología humana que permiten probar los fármacos directamente en sistemas que sí poseen el contexto biológico correcto. Dos recientes revisiones, publicadas en Science y Cell, repasan el potencial de estas estrategias, que parten del conocimiento de los sistemas biológicos y utilizan inteligencia artificial para conectar e interpretar los resultados obtenidos. A continuación, presentamos algunas de estas estrategias.
Desarrollo de fármacos con base biológica: células madre y reprogramación celular
El pilar fundamental del desarrollo de fármacos centrado en humanos es la posibilidad de trabajar con sistemas celulares que conserven la identidad biológica del paciente. En este contexto, las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) son uno de los mejores recursos. Gracias a la reprogramación de células somáticas, es posible obtener una fuente renovable de células madre sin necesidad de recurrir a tejidos embrionarios, manteniendo intacto el genoma del donante. Esta tecnología permite generar diversos tipos celulares especializados, como cardiomiocitos, hepatocitos o neuronas, que actúan como representantes o “avatares” biológicos para el estudio de enfermedades en un contexto genómico real.
Una ventaja de las iPSCs es que permiten capturar el perfil genético de cada individuo. Esto facilita el análisis de mecanismos de enfermedad en entornos genómicos controlados, algo especialmente relevante en el caso de trastornos con una base genética definida. Al conservar las firmas epigenéticas y genéticas del paciente, estos modelos reducen la incertidumbre que suele acompañar a la utilización de líneas celulares o modelos animales.
Aplicaciones de las células madre pluripotentes inducidas en enfermedades complejas y raras
El uso de células madre pluripotentes inducidas ha abierto la puerta al modelado de enfermedades que hasta ahora eran prácticamente inaccesibles en animales. Inicialmente centradas en trastornos monogénicos, las nuevas estrategias de desarrollo se expanden ahora hacia enfermedades complejas como la neurodegeneración, la fibrosis o la susceptibilidad viral. Por ejemplo, se han generado neuronas derivadas de pacientes con Alzheimer o Parkinson que reproducen las firmas fenotípicas de aparición tardía características de estas patologías.
Además, estos sistemas han permitido identificar candidatos terapéuticos con un potencial clínico real. Casos destacados incluyen el descubrimiento del ropinirol para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, o el uso de lovastatina para mejorar la disfunción endotelial en la miocardiopatía asociada al gen LMNA.
Al permitir el cribado de fármacos en fenotipos humanos específicos que no se replican en otras especies, las iPSCs optimizan el desarrollo de fármacos desde sus etapas más tempranas, asegurando que las moléculas seleccionadas tengan una mayor probabilidad de éxito al llegar a los ensayos clínicos.
Reconstruyendo órganos en miniatura: organoides y sistemas microfisiológicos
El siguiente nivel en la escala de complejidad del desarrollo de fármacos es la transición de los cultivos celulares tradicionales hacia la obtención de tejidos funcionales in vitro. El avance en la biología de las células madre y la bioingeniería ha permitido la creación de organoides, constructos tridimensionales que se autoorganizan para recapitular características estructurales y funcionales de los órganos humanos. Estos modelos mantienen una heterogeneidad celular y una organización espacial que proporcionan una representación mucho más fiel de la biología tisular que los cultivos clásicos.
Los organoides pueden derivarse de células madre adultas, de muestras de tumores de pacientes o de la diferenciación dirigida de células iPSC. Actualmente, ya es posible generar modelos de diversos órganos, como cardiomiocitos, organoides cerebrales, hepáticos o renales. Estos sistemas han demostrado ser herramientas predictivas. Por ejemplo, ensayos realizados en organoides de las vías respiratorias de pacientes con fibrosis quística han logrado predecir con exactitud la respuesta de los pacientes a terapias moduladoras del gen CFTR en ensayos clínicos.
Para elevar aún más la precisión, los organoides se integran en los denominados órganos en un chip, plataformas microfluídicas que cultivan las células bajo un flujo controlado de fluidos y estímulos mecánicos. Esta tecnología permite introducir variables fisiológicas como tensión mecánica o gradientes moleculares. Un ejemplo notable es el pulmón en un chip, que simula la mecánica de la respiración y el intercambio de gases mediante el estiramiento cíclico de membranas flexibles. El proyecto AVATAR de la misión Artemis II ha utilizado estos dispositivos para ver cómo reaccionan las células humanas al espacio profundo.
Además, estos dispositivos pueden conectar distintos compartimentos para estudiar la comunicación entre órganos. En esta dirección han desarrollado circuitos multiorgánicos que enlazan tejidos de corazón, hígado, hueso y piel. De este modo, el desarrollo de fármacos se beneficia de sistemas que aproximan la fisiología de todo el cuerpo, permitiendo monitorizar en tiempo real la absorción, el metabolismo y la posible toxicidad sistémica de nuevos compuestos de forma integrada.
Inteligencia artificial y diseño in silico para el desarrollo de fármacos
Con las células y los organoides proporcionando un entorno biológico cercano al humano, la inteligencia artificial será la herramienta responsable de procesar toda esa información para predecir qué moléculas funcionarán mejor.
La IA está transformando todas las etapas del desarrollo de fármacos. En las etapas más iniciales, por ejemplo, destaca el diseño molecular de novo, guiado por datos. Arquitecturas de aprendizaje profundo aprenden la gramática de la química a partir de millones de compuestos para generar estructuras optimizadas en potencia, selectividad y seguridad.
Las herramientas in silico permiten diseñar moléculas adaptadas a dianas biológicas específicas, incluyendo péptidos y proteínas funcionales, integrando restricciones contextuales como las firmas de la enfermedad o las conformaciones dinámicas de las proteínas. Un ejemplo del impacto de esta tecnología es el descubrimiento de un inhibidor de la quinasa TNIK para la fibrosis, que logró avanzar hacia pruebas clínicas en tan solo 18 meses. De esta forma el diseño algorítmico puede acelerar drásticamente el camino desde la hipótesis hasta los ensayos en humanos.
El concepto de laboratorio en bucle
Una aproximación muy potente en el desarrollo de fármacos es combinar la IA con los experimentos en el laboratorio, creando lo que se conoce como «laboratorio en bucle» (lab-in-a-loop). En este sistema, la computadora propone candidatos y los resultados de los experimentos biológicos vuelven a la IA para que esta aprenda y refine sus predicciones en la siguiente ronda.
Este intercambio constante de información permite que los datos obtenidos en organoides o chips humanos actualicen de inmediato los modelos digitales, reduciendo la incertidumbre y el riesgo de error. Plataformas de este tipo pueden multiplicar las probabilidades de éxito al buscar nuevos fármacos frente a los métodos convencionales. Gracias a esta colaboración entre máquinas y biología, se han identificado ya terapias prometedoras para enfermedades como la anemia falciforme, demostrando que el desarrollo de fármacos es ahora un proceso de aprendizaje continuo y mucho más preciso.
Del laboratorio a la clínica: ensayos en una placa petri y gemelos digitales
El objetivo final de cualquier estrategia en el desarrollo de fármacos es predecir con exactitud qué ocurrirá cuando una molécula entre en contacto con el organismo humano. Hasta hace poco, la variabilidad entre individuos dificulta hacer predicciones detalladas. No obstante, las nuevas tecnologías empiezan a permitir «ensayar» las posibles respuestas clínicas antes de llegar a los pacientes.
Una de las aplicaciones más interesantes de estas tecnologías es el concepto de ensayo clínico en una placa petri. Esta estrategia consiste en utilizar células derivadas de grupos amplios y genéticamente diversos de pacientes para probar la eficacia de un compuesto antes de iniciar las pruebas en humanos. Gracias a biobancos de células madre y organoides, los investigadores pueden observar cómo varía la respuesta a un medicamento según el perfil genético de cada individuo. Este método ya está dando resultados en oncología, donde se utilizan colecciones de organoides derivados de tumores de pulmón, hígado o colon para predecir si un paciente responderá a la quimioterapia. Al conservar la arquitectura y las mutaciones del tumor original, estos modelos permiten seleccionar el tratamiento más adecuado para cada persona de forma personalizada.
Gemelos digitales: simulación para tratamientos a largo plazo
La integración definitiva de los datos biológicos y computacionales se materializa en el gemelo digital. Se trata de una simulación informática de un paciente que integra su información molecular, fisiológica y clínica para predecir cómo evolucionará su enfermedad o cómo reaccionará a una terapia. En estas simulaciones, los datos obtenidos de los organoides y los sistemas microfisiológicos sirven para alimentar el modelo con mediciones reales sobre el metabolismo y el aclaramiento de los fármacos.
Estos modelos digitales ya se están aplicando en cardiología para planificar intervenciones personalizadas y en oncología para predecir la toxicidad de distintos regímenes de quimioterapia. Al combinar los resultados de laboratorio con datos de historiales médicos, el gemelo digital permite optimizar la dosificación y predecir resultados a largo plazo que serían difíciles de observar en un cultivo celular estático. De este modo, el desarrollo de fármacos se convierte en un proceso continuo que acompaña al paciente desde el diseño de la molécula hasta su aplicación clínica definitiva.
Un nuevo marco legal para un nuevo desarrollo de fármacos
El avance de las nuevas estrategias de desarrollo de fármacos no depende únicamente de la tecnología, sino también de la capacidad de las instituciones para integrarlas en sus procesos de evaluación. Hasta hace muy poco, la normativa exigía de forma obligatoria la experimentación en animales para cualquier fármaco antes de pasar a la fase clínica. Sin embargo, este escenario ha cambiado radicalmente con la aprobación de leyes como la FDA Modernization Act 2.0 y su reciente actualización 3.0 en Estados Unidos. Estas normativas reconocen formalmente que los métodos basados en células humanas, los sistemas microfisiológicos y los modelos computacionales son alternativas válidas y, en muchos casos, preferibles para evaluar la seguridad y eficacia de los nuevos compuestos.
Este giro regulatorio se ve reforzado por el compromiso de organismos como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el Reino Unido, que también han puesto en marcha estrategias para acelerar la adopción de estas metodologías de nueva generación. La creación del primer Centro Nacional de Desarrollo de Organoides en 2025 por parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) es otro ejemplo de cómo se está construyendo la infraestructura necesaria para estandarizar estos modelos y garantizar que los datos obtenidos sean reproducibles y fiables para los reguladores.
El camino hacia una farmacología más humana
La transición hacia una ciencia sin animales se basa en los principios de reemplazo, reducción y refinamiento. En la próxima década, los modelos animales dejarán de ser el sistema de referencia por defecto para convertirse en herramientas auxiliares que se utilizarán solo en casos de incertidumbre residual. El desarrollo de fármacos se encamina hacia un modelo donde la biología del paciente, capturada a través de sus propias células y analizada mediante inteligencia artificial, sea el centro de todas las decisiones.
Artículos científicos
Wu X, Wu MA, Zou J, Kleinstreuer N, Wu JC. Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies. Science. 2026 Apr 23;392(6796):371-378. doi: https://doi.org/10.1126/science.aeb0045
Liu W, Pang PD, Wu CA, Tagle D, Wu JC. New approach methodologies for drug discovery. Cell. 2026 Apr 2;189(7):1877-1903. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.012
