La edición génica in vivo, aplicada directamente en las células de los pacientes, podría llegar a ser una opción terapéutica para el tratamiento de la ceguera hereditaria conocida como amaurosis congénita de Leber tipo 10, tanto en adultos como en niños. Así lo indica un reciente ensayo clínico en el que han participado investigadores de la Universidad de Pensilvania, el Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y la empresa Editas Medicine. 

Los primeros resultados del ensayo clínico BRILLIANCE, en el que han participado 14 personas, incluyendo por primera vez dos niños, muestran resultados prometedores para la terapia EDIT-101, que modifica el ADN en las propias células de los pacientes para reparar el error genético responsable de la enfermedad. Los resultados se han publicado en el New England Journal of Medicine.

“Nuestros pacientes son los primeros niños con ceguera congénita tratados con edición genética, lo que mejoró significativamente su capacidad para ver cosas como la luz del día. Nuestra esperanza es que el estudio allane el camino para el tratamiento de niños más pequeños con afecciones similares y mejoras adicionales en la visión”, ha señalado Tomas S. Aleman, profesor e investigador en el Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania y oftalmólogo pediátrico en Hospital de Niños de Filadelfia, así como uno de los autores del trabajo. “Este ensayo representa un hito en el tratamiento de las enfermedades genéticas, en concreto, la ceguera genética, al ofrecer un importante tratamiento alternativo, cuando las formas tradicionales de terapia génica, como el aumento génico, no son una opción.”

Amaurosis Congénita de Leber Tipo 10: una ceguera hereditaria con potencial para ser trata mediante edición génica in vivo

La amaurosis congénita de Leber es una distrofia hereditaria de la retina caracterizada por la pérdida de visión o ceguera de aparición temprana, durante el primer año de vida. Existen diferentes tipos de la enfermedad causados por alteraciones en distintos genes. En el caso de la amaurosis congénita de Leber de tipo 10, la degeneración de la retina está causada por mutaciones patogénicas en el gen CEP290. 

Aunque todavía no se conoce en detalle, la función de CEP290 está relacionada con los centrosomas, implicados en la división celular y ensamblaje de microtúbulos, y los cilios, estructuras esenciales para la percepción sensorial de los fotorreceptores. La mutación más frecuente, presente hasta en un 77% de pacientes con amaurosis congénita de Leber de tipo 10 es un cambio en el intrón 26 del gen (IVS26) que altera su expresión, lo que repercute en la función de los fotorreceptores.  

Una característica de la amaurosis congénita de Leber de tipo 10 es que la degeneración de los fotorreceptores de la retina no se produce de forma homogénea. Algunos de ellos se mantienen en la parte más central. Además, el nervio óptico se mantiene intacto, por lo que una estrategia terapéutica con potencial es intentar recuperar la función de CEP290 en los fotorreceptores que permanecen intactos. Una limitación, sin embargo, es que el gen es demasiado grande para poder administrarlo como terapia génica. Las terapias con oligonucleótidos antisentido tampoco han derivado en resultados consistentes, por lo que la edición genómica se plantea como una aproximación de gran interés. 

EDIT-101: una terapia de edición génica directa a los fotorreceptores de la retina

La terapia utilizada en el ensayo BRILLIANCE, EDIT-101, está diseñada para eliminar de forma permanente la variante patogénica IVS26 del gen CEP290. Consiste en un vector vírico que contiene en su interior los elementos del sistema CRISPR necesarios para modificar el gen CEP290. Estos elementos son  las instrucciones para producir una nucleasa Cas9 y dos ARNs guías que posicionarán a la nucleasa Cas9 en la posición del genoma donde se requiere la edición. 

EDIT-101 está diseñada para que la edición se produzca de forma específica en los fotorreceptores. Por una parte se ha seleccionado un vector vírico que se desplaza de forma preferente hacia los fotorreceptores. Y por otra parte, la nucleasa está bajo el control de un promotor específico de estas células, lo que asegura que la edición se produzca de forma exclusiva en ellas. 

Además, EDIT-101 es una terapia in vivo, lo que implica que se administra en el paciente y ejerce su función directamente en sus células. En este caso, la terapia se administró mediante una inyección subretinal en el ojo que presentaba menor agudeza visual en cada paciente. Esta aproximación permite un enfoque dirigido y minimiza la intervención (y sus efectos) en otros tejidos.

Resultados preliminares positivos

En el ensayo BRILLIANCE, un total de 14 participantes recibieron la terapia EDIT-101, entre ellos, y por primera vez en este tipo de terapia, dos niños. Dos participantes recibieron la dosis baja, 5 la dosis intermedia, y 5 la dosis alta, mientras que los 2 niños recibieron la dosis intermedia.

El ensayo clínico reveló un perfil de seguridad favorable. EDIT-101 fue bien tolerada en todos los niveles de dosificación, sin eventos adversos graves ni efectos tóxicos limitantes de la dosis relacionados con el tratamiento. 

Tras el tratamiento con EDIT-101, los investigadores observaron mejoras significativas en varios indicadores de la función visual de los pacientes. Once de los participantes mostraron mejoras en al menos una variable de eficacia y seis mejoraron en al menos dos. Por ejemplo, la agudeza visual corregida y la sensibilidad a la luz mejoraron en 9 de los participantes (el 64%), incluidos los dos niños. Además, seis de los pacientes experimentaron una mejora significativa en cuanto a calidad de vida relacionada con la visión. 

Las mejoras observadas se produjeron alrededor del tercer mes tras el tratamiento, y de momento se han mantenido hasta los dos años en un paciente. “Estos hallazgos apoyan la presencia de una edición génica in vivo mediada por EDIT-101, niveles terapéuticos de expresión de la proteína CEP290 y una función mejorada de los fotorreceptores de conos”, concluyen los investigadores.

Un primer paso hacia el tratamiento de una ceguera ultrarrara

Los resultados del trabajo apoyan continuar investigando EDIT-101 como tratamiento para la amaurosis congénita de leber causada por la variante patogénica IVS26 del gen CEP290. Adicionalmente, podría facilitar el desarrollo de otras enfermedades similares. 

De momento, los investigadores reconocen que el número de pacientes tratados es bajo para poder interpretar con suficiente confianza los resultados. No obstante, las mejoras observadas en diversos aspectos de la visión de los pacientes son patentes y objetivas.

Además, según destacan los autores, los datos obtenidos en los pacientes más jóvenes, de 9 y 14 años, que experimentaron mejoras en dos o más características de la visión, sugieren que el tratamiento temprano podría derivar en mejores resultados para la terapia. Esta posibilidad deberá evaluarse en futuros estudios. 

“La evaluación preliminar de la eficacia apoya una mejora de la función de los fotorreceptores de conos que es coherente con la edición génica en la diana. Estos datos demuestran el potencial terapéutico de la edición génica in vivo de la retina y respaldan la investigación de terapias mediadas por CRISPR-Cas9 para otras degeneraciones retinianas y enfermedades hereditarias”, concluyen los autores del trabajo. 

Artículo científico: Pierce EA, et al. Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration. N Engl J Med. 2024 May 6. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309915

Fuente: Gene Editing Restores Some Sight in Pair of Children Treated for Blindness. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/may/gene-editing-improves-sight-in-children-treated-for-blindness

Ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03872479

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