Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio publicado en The Lancet Neurology plantea  una terapia CAR-T con linfocitos modificados como nuevo tratamiento para una enfermedad autoinmune con resultados preliminares muy prometedores. 

Las terapias CAR-T, basadas en la reprogramación de linfocitos T para reconocer y atacar células con ciertos anticuerpos, son conocidas principalmente por su utilización frente a diferentes tipos de cáncer. De hecho, surgieron como inmunoterapia frente al cáncer. No obstante, la misma estrategia puede resultar terapéutica en otras enfermedades, como se ha demostrado previamente con el lupus eritematoso sistémico.

Investigadores de diversas instituciones estadounidenses y la empresa Cartesian Therapeutics plantean  una terapia CAR-T como nuevo tratamiento para la miastenia gravis, enfermedad neuromuscular de carácter autoinmune. Esta enfermedad se produce por un error en la transmisión de señales desde terminales nerviosas a los músculos. Concretamente, debido a la producción de anticuerpos que bloquean el neurotransmisor acetilcolina en la unión neuromuscular.

“El reposicionamiento de una terapia revolucionaria como CAR-T para tratar potencialmente un trastorno neurológico muestra la versatilidad de las inmunoterapias en áreas donde las opciones de tratamiento son limitadas o no existen”, ha destacado Emily Caporello, directora del Programa de Becas para Negocios Pequeños del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos de los Institutos de Salud de EE.UU. que ha apoyado la investigación.

Terapia CAR-T adaptada para tratar la miastenia gravis

Para tratar la miastenia gravis los investigadores utilizaron una terapia CAR-T denominada Descartes-18, desarrollada por Cartesian Therapeutics. Esta terapia, dirigida a eliminar las células productoras de los anticuerpos que bloquean la acetilcoina, funciona como otras terapias CAR-T. En un primer paso, se toman linfocitos T de los pacientes, se modifican estas células en el laboratorio para que reconozcan las células que se quieren eliminar y activen al sistema inmunitario frente a ellas, se cultivan hasta alcanzar el número adecuado y se reintroducen de nuevo en los pacientes.

A diferencia de lo habitual, que es reprogramar los linfocitos T modificando el ADN, en esta ocasión los investigadores optaron por una estrategia menos permanente: modificar el  ARN mensajero de los linfocitos.

En el caso del cáncer, la reprogramación del ADN se mantiene cuando las células se dividen, lo que amplifica la respuesta antitumoral, al tiempo que ocasiona efectos adversos más graves. En el caso de la miastenia gravis al modificar el ARN y no el ADN, el equipo confiaba en obtener un tratamiento a corto plazo que pudiera administrarse múltiples veces y minimizar los efectos adversos, algo necesario en una enfermedad crónica como la miastenia gravis.

Otra modificación respecto a las terapias CAR-T en pacientes oncológicos es que en este caso no se realizó un tratamiento con quimioterapia previo a la infusión de las células modificadas. Este tratamiento está dirigido a eliminar los linfocitos no modificados y favorecer la integración de los modificados. No obstante, implica reducir las defensas inmunitarias y tiene sus propias complicaciones.

Resultados prometedores de la terapia CAR-T en pacientes con miastenia gravis

Los investigadores trataron 14 pacientes con miastenia gravis con resultados preliminares muy positivos.

Tras determinar una dosis adecuada de terapia (una vez a la semana durante seis semanas) el equipo determinó, en primer lugar, que Descartes-08 parece ser seguro para los pacientes y es bien tolerado. Además, tras la infusión los pacientes experimentaron una mejoría de los síntomas. Tres de los pacientes mostraron una desaparición completa o casi completa de los síntomas, que se mantuvo durante al menos seis meses tras el tratamiento. Y otros dos pacientes dejaron de necesitar un tratamiento basado en la administración intravenosa de inmunoglobulinas.

“En la actualidad el pilar de la terapia para la miastenia es la utilización crónica de inmunosupresión de amplio espectro, lo que tiene muchos inconvenientes”, ha señalado James Howard, profesor de neurología en la  Universidad de Carolina del Norte y uno de los autores del trabajo. “La perspectiva de inducir respuestas potentes y duraderas y reducir o eliminar la utilización de terapia inmunosupresora es muy atractiva para la comunidad de la miastenia”.

Para evaluar la eficacia de la terapia Descartes-08 todavía son necesarios más estudios clínicos. En la actualidad, impulsados por los prometedores resultados iniciales, los investigadores han iniciado un nuevo ensayo clínico en el que reclutarán a un mayor número de pacientes.

Artículo científico: Granit V, et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study. Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):578-590. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00194-1.

Otras fuentes:

Miastenia gravis: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/myasthenia-gravis#toc-how-is-myasthenia-gravis-diagnosed-and-treated-

Potential treatment for rare autoimmune disorder adapted from CAR-T therapy. https://www.nih.gov/news-events/potential-treatment-rare-autoimmune-disorder-adapted-car-t-therapy

Cartesian Therapeutics Announces Landmark Study in The Lancet Neurology of First Successful Clinical Trial of RNA Cell Therapy in Autoimmunity. https://www.cartesiantherapeutics.com/2023/06/21/cartesian-therapeutics-announces-landmark-study-in-the-lancet-neurology-of-first-successful-clinical-trial-of-rna-cell-therapy-in-autoimmunity/

Ensayo clínico: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04146051?cond=NCT04146051&rank=1

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, como el “Experto Universitario en Neurogenética” así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.