Las innovadoras técnicas de modelos de enfermedades y edición de genes empiezan a dar respuesta a cuestiones pendientes desde hace tiempo.
Investigadores han demostrado que los peligrosos quistes que se forman con el tiempo en la enfermedad renal poliquística pueden prevenirse con una sola copia normal de un gen defectuoso. Esto significa que existe la posibilidad de que los científicos diseñen algún día una terapia génica para tratar la enfermedad. También han descubierto que un tipo de fármaco, conocido como glucósido, puede eludir los efectos del gen defectuoso de la enfermedad renal poliquística. Los descubrimientos podrían sentar las bases de nuevos enfoques terapéuticos para tratar la enfermedad renal poliquística, que afecta a millones de personas en todo el mundo. El estudio, financiado parcialmente por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU., se ha publicado en Cell Stem Cell.
Los científicos utilizaron la edición genética y modelos celulares humanos tridimensionales conocidos como organoides para estudiar la genética de la enfermedad renal poliquística, un trastorno renal hereditario potencialmente mortal en el que un defecto genético hace que los tubos microscópicos de los riñones se expandan como globos de agua, formando quistes durante décadas. Los quistes pueden desplazar al tejido sano y provocar problemas de funcionamiento e insuficiencia renal. La mayoría de los enfermos de enfermedad renal poliquística nacen con una copia del gen sano y otra del defectuoso en sus células.
«La enfermedad renal poliquística humana ha sido muy difícil de estudiar porque los quistes tardan años y décadas en formarse», afirma el autor principal del estudio, el doctor Benjamin Freedman, de la Universidad de Washington en Seattle. «Esta nueva plataforma nos proporciona por fin un modelo para estudiar la genética de la enfermedad y, con suerte, empezar a dar respuestas a los millones de afectados por esta enfermedad.»
Edición genética y organoides para estudiar la enfermedad renal poliquística
Con el objetivo de entender mejor las razones genéticas por las que se forman quistes en la enfermedad renal poliquística, Freedman y sus colegas trataron de determinar si los organoides minirriñones humanos en 3D con una copia genética normal y otra defectuosa formarían quistes. Cultivaron organoides, que pueden imitar características de la estructura y función de un órgano, a partir de células madre pluripotentes inducidas, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del organismo.
Para generar organoides con mutaciones clínicamente relevantes, los investigadores utilizaron una técnica de edición génica denominada edición de bases para crear mutaciones en determinadas localizaciones de los genes PKD1 y PKD2 en células madre humanas. Se centraron en cuatro tipos de mutaciones de estos genes que se sabe que causan enfermedad renal poliquística al alterar la producción de la proteína policistina. Las alteraciones en dos tipos de la proteína, la policistina-1 y la policistina-2, se asocian a las formas más graves de enfermedad renal poliquística.
«No sabíamos si tener una mutación genética en una sola copia del gen es suficiente para causar enfermedad renal poliquística, o si era necesario un segundo factor, como otra mutación o una lesión renal aguda», ha señalado Freedman. «No está claro cómo sería ese desencadenante y, hasta ahora, no disponíamos de un buen modelo experimental de la enfermedad renal poliquística humana».
Según Freedman, las células con una copia sana del gen fabrican sólo la mitad de la cantidad normal de policistina-1 o policistina-2, pero eso fue suficiente para evitar el desarrollo de quistes. Añadió que los resultados sugieren la necesidad de un segundo desencadenante y que impedir ese segundo golpe podría prevenir la enfermedad.
Estudio de opciones terapéuticas para la enfermedad renal poliquística
Los modelos organoides también brindaron la primera oportunidad de estudiar la eficacia de una clase de fármacos conocidos como glucósidos selectivos de los ribosomas eucarióticos sobre la formación de quistes de enfermedad renal poliquística.
A continuación, compararon células con mutaciones en dos copias del gen en organoides con células con una sola mutación en una copia del gen. En algunos casos, también utilizaron la edición génica para corregir las mutaciones en una de las dos copias del gen y ver cómo afectaba a la formación de quistes. Descubrieron que los organoides con dos copias genéticas defectuosas siempre producían quistes, mientras que los que portaban una copia genética buena y una mala no formaban quistes.
«Estos compuestos sólo funcionarán en las mutaciones de un único par de bases, que se observan con frecuencia en los pacientes con enfermedad renal poliquística», explicó Freedman. «No se esperaría que funcionaran en ningún modelo de ratón y no funcionaron en nuestros anteriores modelos organoides de enfermedad renal poliquística. Necesitábamos crear ese tipo de mutación en un modelo experimental para probar los fármacos».
El equipo de Freedman descubrió que los fármacos podían restaurar la capacidad de los genes para fabricar policistina, aumentando los niveles de policistina-1 al 50% y evitando la formación de quistes. Incluso después de formarse los quistes, la adición de los fármacos ralentizaba su crecimiento.
Freedman sugirió que el siguiente paso sería probar los fármacos glucósidos existentes en pacientes. Los investigadores también podrían explorar el uso de la terapia génica como tratamiento de la enfermedad renal poliquística.
Artículo científico: Vishy CE, et al. Genetics of cystogenesis in base-edited human organoids reveal therapeutic strategies for polycystic kidney disease. Cell Stem Cell. 2024 Apr 4;31(4):537-553.e5. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2024.03.005
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