CRISPR: 10 años de la herramienta de edición del genoma más versátil
Amparo Tolosa, Genotipia
En apenas 10 años CRISPR ha pasado de ser una técnica nueva con potencial para modificar a la carta el ADN a utilizarse en ensayos clínicos como terapia para enfermedades.
“Proponemos una metodología alternativa basada en Cas9 programada por ARN que podría ofrecer un potencial considerable para aplicaciones dirigidas a genes y a la edición del genoma”. Así concluye el artículo publicado el 28 de junio de 2012 que marcó el inicio oficial de CRISPR como herramienta para modificar el genoma. En él, los equipos de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, que recibirían el Nobel de Química en 2020 por el desarrollo de la técnica, ofrecían una alternativa de edición genómica mucho más sencilla que las opciones disponibles en el momento. Poco después, los equipos de Feng Zhang y George Church demostraron que CRISPR era eficaz para editar el genoma de células de mamíferos.
Las ventajas y la versatilidad de CRISPR hicieron que esta herramienta se extendiera rápidamente en la comunidad científica y se desarrollaran múltiples aplicaciones a partir de ella, tanto en biomedicina como en otras disciplinas, como la agricultura. Desde entonces CRISPR (junto a sus múltiples derivados) se ha convertido en una herramienta polivalente, que permite entre otros, obtener modelos animales de forma rápida (o al menos, más rápida que antes), estudiar la función de los genes y desarrollar nuevos cultivos agrícolas. Además, ha revolucionado la posibilidad de modificar el genoma humano con fines terapéuticos.
CRISPR: un sistema, múltiples herramientas
El sistema básico de edición genómica CRISPR, deriva de un mecanismo adaptativo presente en bacterias para defenderse de infecciones virales, identificado y descrito por el español Francis Mojica, y consta de dos elementos: una enzima nucleasa que corta el ADN y un ARN guía que posiciona a la enzima para que corte en la región del genoma que se quiere modificar.
La especificidad de dónde se introduce el cambio depende de la secuencia del ARN guía y en gran medida, la capacidad para modificar el genoma depende de los mecanismos de reparación de la célula, que son los que dejarán una cicatriz inactivadora en el sitio de corte o utilizarán una molécula molde introducida de forma adicional para introducir un cambio deseado.
Durante los primeros años de CRISPR la mayor parte de los estudios se enfocaron principalmente en analizar en detalle cómo actúa CRISPR en las células, con el objetivo de optimizar la edición en efectividad y especificidad y comprobar su seguridad. Poco después empezaron a aparecer las aplicaciones y se amplió el abanico de herramientas CRISPR. Editores de bases, prime editing, con nuevas enzimas y capacidades, como la posibilidad de modificar el ARN o el epigenoma. Y finalmente, llegaron los primeros ensayos clínicos con CRISPR, en células o directamente en pacientes.
Solución terapéutica para enfermedades genéticas
En la actualidad existen diferentes ensayos clínicos que utilizan herramientas CRISPR como opciones terapéuticas para trastornos de la sangre, diferentes tipos de cáncer, enfermedades oculares, enfermedades infecciosas o la diabetes, entre otras patologías. La diversidad queda bien ilustrada si se realiza una búsqueda rápida en el registro de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., donde se obtiene como resultado 48 ensayos clínicos que incluyen una intervención clínica basada en CRISPR.
Algunos de los que se encuentran en fases más avanzadas son los correspondientes a la betatalasemia y la anemia falciforme, donde los resultados preliminares obtenidos por las empresas CRISPR Therapeutics y Vertex Pharmaceuticals son muy prometedores. En cualquier caso, al tratarse de una aproximación novedosa, siguen siendo necesarios estudios de seguimiento y evaluación de eficacia y seguridad.
CRISPR en embriones humanos
Una de las cuestiones más importantes relativas a CRISPR como herramienta terapéutica es su utilización en embriones humanos. En el caso de pacientes la reparación o activación de genes con fines terapéuticos plantea problemas relativos a la seguridad y efectividad para el individuo ya enfermo. Además, CRISPR tiene potencial para ser utilizado también en embriones para prevenir el desarrollo de enfermedades genéticas. En este caso, la especificidad para modificar el ADN sin crear otras consecuencias críticas es esencial, no solo por las consecuencias que puede tener en el individuo en desarrollo sino porque las modificaciones no se limitan a una persona, sino que podrían ser transmitidas a su descendencia. Además, y lo más relevante, todavía no se ha demostrado su seguridad y eficacia en este contexto.
No es de extrañar por lo tanto la gran conmoción científica ocurrida en 2018, cuando el investigador He Jiankui, utilizó CRISPR para modificar el genoma de embriones humanos con el objetivo de aumentar su resistencia a la infección por VIH y facilitó el desarrollo de tres bebés CRISPR. La acción de Jiankui, a todas luces precipitada, además de condenada por la mayor parte de la comunidad científica, derivó en la movilización de diferentes instituciones para evaluar los aspectos éticos y sociales de la edición del genoma y en la publicación de una serie de recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud sobre la edición genómica como herramienta para salud. De forma similar, y aunque de momento se considera que la edición genómica no está preparada para su utilización en embriones humanos, se han establecido algunas pautas de trabajo sobre cómo podría realizarse de forma responsable.
CRISPR en biomedicina
Además de su utilización como herramienta con gran potencial terapéutico, la versatilidad de CRISPR ha permitido que en los últimos 10 años se hayan desarrollado diferentes aplicaciones biomédicas basadas en el sistema CRISPR-Cas o sus derivados.
La más extendida y ya consolidada es la obtención de modelos de enfermedades en diferentes especies (desde levadura a primates no humanos), o sistemas celulares. CRISPR ofrece un sistema relativamente sencillo para generar mutantes a la carta y reproducir patologías causadas por alteraciones genéticas. En este contexto un importante logro conseguido mediante CRISPR ha sido la generación de cerdos libres de retrovirus o con modificaciones genéticas específicas para facilitar los xenotransplantes.
Otras aplicaciones biomédicas importantes son la utilización de CRISPR en el ámbito diagnóstico para detectar la presencia de virus y más recientemente, su adaptación para generar nuevos antibióticos en bacterias.
El futuro de CRISPR
Con apenas 10 años, las herramientas CRISPR se han posicionado como una tecnología de inestimable valor. La batalla legal por sus patentes, todavía sin resolver por completo, es una prueba más de su relevancia en el campo biotecnológico y médico.
El futuro terapéutico de CRISPR es prometedor. Con los diferentes ensayos clínicos en marcha y a partir de los resultados preliminares es de prever que con el tiempo los sistemas CRISPR lleguen a representar una solución para muchas enfermedades genéticas.
En cuanto al desarrollo de nuevas aplicaciones, quizás lo mejor sea recordar las palabras del científico y divulgador Lluís Montoliú: “el límite de las aplicaciones derivadas de la edición genética con las herramientas CRISPR está en la imaginación de los investigadores”.
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