La Genética Médica en 2023

Amparo Tolosa, Genotipia

Con el año a punto de terminar, desde Genotipia repasamos los acontecimientos científicos más importantes en el campo de la Genética y Genómica aplicada a la salud en los últimos 12 meses.

Este año hemos vivido algunos momentos históricos entre los que destacamos un Nobel de la Genética y la aprobación de la primera terapia con CRISPR. Ambos casos, tienen especial interés porque representan la culminación de años de ciencia básica y aplicada y su materialización en beneficio de los pacientes afectados.

Además, hemos asistido a numerosos descubrimientos genéticos, relacionados con la caracterización y el diagnóstico de enfermedades así como con el desarrollo de tratamientos innovadores.

La primera terapia CRISPR aprobada, un hito de la genética en 2023

Como en años anteriores las técnicas de edición del genoma, encabezadas por CRISPR han tenido gran presencia en el ámbito de la búsqueda y desarrollo de tratamientos para las enfermedades genéticas. Ya adelantábamos que uno de los momentos más memorables del año, sin duda, ha sido la reciente aprobación de Casgevy, el primer tratamiento basado en CRISPR para el tratamiento de una enfermedad genética (en este caso, dos: la anemia falciforme y la beta talasemia). Todavía quedan muchas incognitas sobre este tratamiento. Sin embargo, su aprobación supone un hito para el desarrollo de terapias basadas en edición génica.

Tal es el potencial de las herramientas CRISPR que existe un gran interés en identificar nuevos sistemas CRISPR con aplicaciones diversas. En esta dirección, las herramientas de inteligencia artíficial, de las que hablaremos más adelante, resultan especialmente útiles: recientemente han permitido identificar más de 150 nuevos genes de CRISPR que abren vías de investigación sobre aplicaciones como la edición del genoma o la detección de ARN o ADN. En la misma línea, este año se construyó un sistema CRISPR ancestral que ha permitido conocer mejor los mecanismos de acción de CRISPR, algo fundamental para su adaptación en el ámbito clínico.

La medicina de precisión avanza lenta pero segura

Desde hace unos años la medicina de precisión, donde la genética representa una parte muy importante, va abriéndose camino de forma lenta pero cada vez más segura. Prueba de ello es el Programa IMPaCT-GENóMICA y los recientes fondos otorgados por el Ministerio de Sanidad para la ampliación de la cartera de medicina genómica y atención a pacientes con enfermedades raras (la mayoría de las cuales son genéticas).

Este año se han presentado numerosos ejemplos en los que la medicina de precisión ha aportado soluciones a pacientes. Muchos de ellos se aplican en oncología. Es el caso de la identificación de biomarcadores de resistencia al tratamiento en carcinoma de cabeza y cuello, o de biomarcadores de tratamiento para el cáncer de pulmón o cáncer de colon metastásico. En cáncer también destaca la remisión completa de 18 pacientes con leucemia aguda tras ser tratados con el fármaco experimental revumenib, los resultados obtenidos con el fármaco experimental vorasidenib, que retrasa el crecimiento de gliomas con mutaciones en genes IDH y el tratamiento con blinatumomab, que mejora la supervivencia en pacientes infantiles que acaban de ser diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda asociada a reorganizaciones en el gen KMT2A. Y estos son solo algunos ejemplos.

Más allá de la oncología, los avances de la genética en cuanto a medicina de precisión se extienden cada vez más a las enfermedades raras y otras especialidades como la cardiología, tanto para diagnóstico como en prevención. Además, dado que la personalización de tratamientos según el perfil farmacogenético de los pacientes reduce las reacciones adversas en un 30%, la posibilidad de que se implementen pasaportes farmacogenéticos que contribuyan a que cada paciente reciba el fármaco más adecuado, parece cada vez más cerca.

Más tratamientos genéticos aprobados y grandes avances en las terapias CAR-T

La aprobación de nuevos tratamientos para enfermedades genéticas siempre es algo destacable, especialmente cuando se trata de terapias basadas en genética. Además, del ya mencionado Casgevi, este año destacamos la aprobación de tres fármacos que utilizan mecanismos genéticos para tratar enfermedades. En primer lugar, el fármaco inclisiran, basado en ARN de interferencia, que permite regular los niveles de colesterol con dos inyecciones al año. En segundo lugar, la terapia génica Roctavian, aprobada por la FDA para el tratamiento de adultos con hemofilia A grave. Y en tercer lugar, Elevidys, la primera terapia génica para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en pacientes pediátricos de 4 a 5 años de edad portadores de una mutación concreta.

Además, este año queremos destacar los avances en las terapias CAR-T, terapias basadas en la modificación de linfocitos, que inicialmente se dirigían al tratamiento del cáncer como el mieloma o la leucemia y ya empiezan a extenderse a los tumores sólidos y otros tipos de enfermedades, como las enfermedades autoinmunes. De especial interés es también la posibilidad de diseñar terapias CAR-T que no dependan de las propias células de los pacientes, algo que ya empieza a dar resultados prometedores, y la búsqueda de nuevas dianas para engañar al sistema inmunitario.

Mejorando el rendimiento del diagnóstico genético 

Uno de los campos de la genética médica que está en constante evolución es el del diagnóstico. Con el análisis de exomas y genomas más o menos consolidados como herramientas diagnósticas en niños y adultos, este año han destacado especialmente algunos estudios dirigidos a analizar el exoma o genoma fetal y neonatal, con el objetivo de detectar el riesgo a enfermedades accionables lo antes posible. En esta dirección destacan nuevas estrategias para analizar del exoma fetal en sangre materna, la posibilidad de hacer cribados neonatales ampliados con paneles génicos o la secuenciación de genomas neonatales como herramienta diagnóstica en niños hospitalizados.

Más allá del ADN, el análisis de ARN o de los diversos mecanismos epigenéticos proporciona información complementaria que puede contribuir a detectar enfermedades o identificar mejor sus causas. Por ejemplo, como parte de la oncología de precisión, el análisis de ARN puede mejorar la interpretación de la secuenciación de ADN, o facilitar la detección de cáncer de colon en heces, y el análisis epigenético puede contribuir a mejorar la detección del cáncer de próstata. Estas aproximaciones también se extienden cada vez más al diagnóstico de las enfermedades raras.

Las biopsias líquidas 

Sin duda, las biopsias líquidas merecen su mención específica en el resumen anual de avances en la genética médica de 2023. Esta aproximación, basada en analizar ADN, ARN, células y otros componentes en los diferentes fluidos del organismo, se utiliza principalmente en oncología y diagnóstico prenatal.

Algunos ejemplos de aplicaciones de biopsia líquida en cáncer presentadas en 2023 son la detección de cáncer de vejiga en orina, el desarrollo de una técnica para detectar cáncer cerebral en orina y el análisis epigenético en muestras de plasma para obtener información relevante del cáncer avanzado. Además de las aplicaciones en diagnóstico prenatal ya mencionadas, también destaca un estudio de este año en el que combinaron biopsia líquida y análisis de metilación para detectar la preeclampsia (elevación de la presión sanguínea que puede comprometer el embarazo) de forma temprana. Este estudio es especialmente importante, ya que, en la actualidad, es difícil identificar a las mujeres que tienen un riesgo elevado a desarrollar esta condición del embarazo.

La inteligencia artificial se abre camino en la genómica

El análisis e interpretación del material hereditario conlleva en muchos casos la detección de patrones, función que realizan muy bien las herramientas de inteligencia artificial. No extraña por lo tanto que la inteligencia artificial se extienda cada vez más hacia los datos genómicos.

Uno de los mejores ejemplos de inteligencia artificial al servicio de la genética es AlphaMissense, una herramienta derivada de la conocida AlphaFold que predice la estructura de las proteínas a partir de la secuencia de aminoácidos. AlphaMissense estima la probabilidad de que cada cambio de aminoácido en el genoma pueda causar enfermedad, lo que la convierte en una potente herramienta de diagnóstico.

Geneformer, una herramienta que estudia interacciones entre genes y a partir de los datos obtenidos, estima qué alteraciones genéticas pueden derivar en enfermedad, además de identificar posibles dianas terapéuticas de enfermedades. También destacan CHARM, herramienta que permite identificar subtipos de glioma y posibles mutaciones presentes en el tejido tumoral durante una cirugía y ClinPrior que mejora la tasa de diagnóstico en pacientes con enfermedades raras de origen genético. Y otra aplicación ha sido la búsqueda de oligonucleótidos terapéuticos eficaces.

Todo apunta a que en los próximos meses estas herramientas se verán acompañadas de otras nuevas, con el objetivo final de facilitar el diagnóstico y monitorización de enfermedades.

Innovación y nuevos descubrimientos

Si hoy asistimos a las primeras terapias CRISPR es porque hace unos años se planteó la adaptación de un sistema de defensa bacteriano a la edición precisa del ADN. En 2023 se han realizado interesantes desarrollos que podrían derivar en nuevos tratamientos o aplicaciones.  Un ejemplo es la adaptación de un mecanismo de bacterias para administrar proteínas  terapéuticas en células humanas, que ha mostrado resultados muy positivos en células tumorales humanas y un modelo en ratón. También destaca la reciente combinación de bacterias que marcan los tumores sólidos con linfocitos modificados genéticamente para eliminar el cáncer, las nanopartículas con ARN mensajero para tratar trastornos de la sangre, el desarrollo de una vacuna de ARN para el cáncer de páncreas y los recientes modelos celulares para estudiar el desarrollo humano.

Otros descubrimientos que contribuyen a conocer mejor el funcionamiento del genoma humano y a mejorar el diagnóstico y la calidad de vida de los pacientes son: la identificación de los mecanismos moleculares que impiden que el ADN mitocondrial se herede de los padres, la identificación de una variante genética que facilita el control de la infección por VIH, el descubrimiento de un tipo de bacterias que podrían contribuir al desarrollo de endometriosis, la identificación de una variante genética asociada a la progresión de la esclerosis múltiple y los avances en la caracterización genética del la enfermedad de alzhéimer, como por ejemplo la detección de variantes protectoras de la enfermedad. para el que se ha identificado nuevamente, una mutación protectora frente al alzhéimer hereditario.

Y como demostración directa del impacto de la genética en la vida de las personas, podemos destacar dos casos: el de Kathleen Folbigg, que tras haber sido condenada por las muertes de sus cuatro hijos fue  indultada este año tras las evidencias de una causa genética para las muertes, y el tercer caso de curación del VIH en un paciente, tras recibir un trasplante de células madre con una mutación característica.

Nuevas guías y recomendaciones de instituciones genéticas

Los descubrimientos y avances en diagnóstico se traducen en nuevas recomendaciones para la práctica de la genética clínica.

Este año podemos destacar una guía de recomendaciones para pruebas genéticas y asesoramiento genético en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, desarrollada por investigadores de la Universidad del estado de Ohio, las recomendaciones para estandarizar la confirmación de variantes genéticas germinales detectadas mediante secuenciación masiva de la Asociación de Patología Molecular y la Sociedad Nacional de Asesores Genéticos de EE.UU., las recomendaciones sobre el uso de paneles de genes en pacientes con alto riesgo de cáncer digestivo hereditario publicadas por la Asociación Española de Gastroenterología, la Sociedad Española de Oncología Médica, la Asociación Española de Genética Humana y el consorcio IMPaCT-Genómica, la actualización de las recomendaciones para las pruebas genéticas dirigidas a identificar portadores de mutaciones que pueden causar fibrosis quística y las recomendaciones para la detección de variantes estructurales mediante secuenciación masiva del Colegio Americano de Genética médica y Genómica (ACMG).

También destacamos las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón para profesionales clínicos sobre el manejo de resultados genéticos secundarios relacionados con enfermedades cardiovasculares hereditarias.

Un premio Nobel genético 

Comenzamos el resumen del año con uno de los grandes acontecimientos del año y lo cerramos con otro, el Premio Nobel de Medicina de 2023, otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre las modificaciones de bases que permitieron el desarrollo de vacunas efectivas de ARN mensajero frente a COVID-19. Los estudios de ambos investigadores fueron esenciales para el desarrollo de las vacunas de ARN mensajero que han tenido un papel tan importante en el control de la pandemia de COVID19. Además, abren una vía hacia el desarrollo de otras vacunas, como las vacunas personalizadas contra el cáncer de páncreas cuyos resultados preliminares, presentados también este año, son muy prometedores.

Ante este resumen de la genética en 2023, el futuro 2024 se presenta esperanzador. Esperamos, sin duda, nuevos avances científicos que mejoren la calidad de vida de las personas.